74103-06-3
中文名稱
(+/-)-5-苯甲?；?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
英文名稱
Ketorolac
CAS
74103-06-3
分子式
C15H13NO3
MDL 編號(hào)
MFCD00864281
分子量
255.27
MOL 文件
74103-06-3.mol
更新日期
2024/12/16 15:03:12
74103-06-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(+/-)-5-苯甲?；?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸酮咯酸
(+/-)-5-甲苯?；?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
酮洛來(lái)克
(±)-5-苯甲?；?2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
英文別名
5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acidKETOROLAC
KETOROLAC-D5
3-dihydro-5-benzoyl-(+-)-1h-pyrrolizine-1-carboxylicaci
rs37619
KETOROLAC TROMETHAMINE, USP STANDARD
5-(phenylcarbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-ca
Ketoralac
3-dihydro-5-benzoyl- (+-)-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid
Fluoxetin
Acular
Dolac
Lixidol
Tm-asyn
Toratex
(1S)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid
(1S)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1β-carboxylic acid
(S)-Ketorolac
Ketorolac acid
所屬類別
藥物: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥: 非甾體消炎藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，熔點(diǎn)160～161℃。UV最大吸收(甲醇)：245，312m(ε7080，17400)。pKa3.49±0.02。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：約200口服。
(+)-構(gòu)型：從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)174℃；熔點(diǎn)154 156℃。[α]D+173°(C=1，甲醇)。
(-)-構(gòu)型：從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)169～170℃；熔點(diǎn)153～155℃。[α]D-176°(C=1，甲醇)。
酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)：[74103-07-4]。從乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)169～170℃。
(+)-構(gòu)型：從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)174℃；熔點(diǎn)154 156℃。[α]D+173°(C=1，甲醇)。
(-)-構(gòu)型：從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)169～170℃；熔點(diǎn)153～155℃。[α]D-176°(C=1，甲醇)。
酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)：[74103-07-4]。從乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)169～170℃。
熔點(diǎn)160-161°C
沸點(diǎn)493.2±40.0 °C(Predicted)
密度1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度可溶于氯仿（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)3.49 ±0.02(at 25℃)
形態(tài)固體
顏色米白色
水溶解性183mg/L(32 ºC)
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)74103-06-3(CAS DataBase Reference)
EPA化學(xué)物質(zhì)信息1H-Pyrrolizine-1-carboxylic acid, 5-benzoyl-2,3-dihydro- (74103-06-3)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H315-H319-H332-H335
防范說(shuō)明P261-P280-P305+P351+P338
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)3249
危險(xiǎn)等級(jí)6.1(a)
包裝類別II
海關(guān)編碼2933998090
毒性LD50 orally in mice: ~200 mg/kg (Rooks)
制備方法
方法一
方法1：吡咯和二甲硫醚在N-氯代丁二酰亞胺作用下，得到2-(甲硫基)吡咯。2-(甲硫基)吡咯在含三氯氧磷的二氯乙烷溶液中，在回流下用苯甲酰二甲胺進(jìn)行?；?，得到2-(甲硫基)-5-苯甲?；Ｔ摶衔锖吐荻蹼s辛烷二酮縮合得化合物(I)?；衔?I)先氧化，然后甲醇解，得二酯化物(Ⅱ)。(Ⅱ)在二甲基甲酰胺中，氫化鈉作用下環(huán)合得到化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)水解并脫羧得到酮咯酸。方法2：氨基乙醇和3-氧戊二酸二甲酯反應(yīng)，得到化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)和溴乙醛加熱環(huán)合，得化合物(V)。(V)甲磺?；螅俚獯玫交衔?Ⅵ)。(Ⅵ)在堿的作用下環(huán)合得化合物(Ⅶ)。(Ⅶ)水解后，再重新單酯化、脫羧，得化合物(Ⅷ)。(Ⅷ)用苯甲酰二甲胺?；?，接著水解得酮咯酸。
方法3：吡咯在三氯氧磷作用下，和N-苯甲?；鶈徇诙纫彝橹蟹磻?yīng)，得2-苯甲?；量?，收率72.3%。高錳酸鉀、二乙酸錳四水合物及冰乙酸一起溫?zé)幔傩⌒牡稳胍宜狒?。滴畢，冷至室溫，加入原甲酸三乙酯?-苯甲?；量┖蜔o(wú)水乙酸鈉，在65℃下充入氮?dú)鈹嚢?。處理后得原甲酸三乙酯衍生物，收?6%。該衍生物在碳酸鉀和溴化四正丁基銨作用下，在二氯乙烷中回流，得到環(huán)合產(chǎn)物；不用提純，水解、酸化后得酮咯酸，收率66.7%。
常見(jiàn)問(wèn)題列表
藥理作用
酮咯酸又稱痛力克、痛立清、安賀拉、酮咯酸氨基丁三醇，是一種非甾體類鎮(zhèn)痛抗炎藥物，屬吡咯酸的衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與托美汀、佐美酸和吲哚美辛相似。通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，抑制了前列腺素的合成和釋放而產(chǎn)生抗炎作用。它可以降低熱源誘導(dǎo)的發(fā)熱體溫，與其抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素的合成有關(guān)，具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛和中度抗炎解熱及抑制血小板聚集作用，且無(wú)抑制呼吸及成癮性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，其止痛效果比阿司匹林、消炎痛和萘普生強(qiáng)，消炎作用等于或強(qiáng)于消炎痛、萘普生和保泰松，對(duì)大鼠的退熱效果強(qiáng)于阿司匹林和保泰松，與消炎痛、萘普生相同。可抑制由花生四烯酸和膠原誘導(dǎo)的血小板凝聚作用，但不抑制二磷酸腺苷 (ADP)的誘導(dǎo)作用。本品肌注后迅速且完全被吸收，口服后幾乎完全被吸收，食物可減慢吸收速度，但不影響吸收程度，生物利用度為80%～100%。肌注30mg后通常10 分鐘即可明顯止痛，50分鐘后血漿濃度峰值可達(dá)2.2μg/mL，口服后通常30 ～60分鐘可明顯止痛，1.5～4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，血漿半衰期年輕人約 5.3小時(shí)，老年人約7小時(shí)，止痛作用可維持6～8小時(shí)。91.4%由尿路排出，其余經(jīng)糞便排出。腎功能不全者，總的血漿清除率下降，消除半衰期延長(zhǎng)，故宜減少劑量。
臨床應(yīng)用方面：酮咯酸主要用于各種疼痛的短期治療包括各種手術(shù)后疼痛（如腹部、胸部、泌尿科、婦科、口腔科、矯形等手術(shù)后疼痛）和各種原因引起的急性骨骼肌疼痛，如扭傷、錯(cuò)位、骨折和軟組織損傷，以及其他疾病引起的疼痛如產(chǎn)后痛、急性腎絞痛、牙痛、坐骨神經(jīng)痛、晚期癌痛、創(chuàng)傷痛、膽絞痛等，可作為嗎啡、哌替啶的替代品。
生物活性
Ketorolac是一種非選擇性的COX抑制劑，作用于人類COX-1和COX-2時(shí)， IC50分別為1.23 μM和3.50 μM。藥代動(dòng)力學(xué)
酮咯酸的臨床常用劑型為酮咯酸氨丁三醇鹽，生理pH值下該鹽離解形成酮咯酸氨丁三醇分子，酮咯酸為該醇鹽的臨床有效成分［化學(xué)成分: ( + /-) -5-苯甲酰基-2,3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，分子式C15H13NO3，分子量255.27］，為吡咯烷羧酸衍生物，由左旋（-）和右旋（+）異構(gòu)體組成的消旋體，其右旋（+）異構(gòu)體具有鎮(zhèn)痛作用。酮咯酸口服和肌肉注射吸收迅速，血藥濃度峰濃度時(shí)間為20～60min，生物利用度為80%～100%，與血漿蛋白結(jié)合率＞99%，分布容積為0.1～0.3L/kg、總清除率為0.03L·kg－1·h－1；不易透過(guò)血-腦脊液屏障；主要與肝葡糖醛酸結(jié)合和羥基化代謝，消除半衰期為4～6h，其中老年患者為6～7h，腎功能不全者為9～10h；約90%原藥和代謝物隨尿排出。靶點(diǎn)
| Target | Value |
| COX-1 (human) | 1.23 μM |
| COX-2 (human) | 3.50 μM |
藥物配伍
酮咯酸可與嗎啡、曲馬多、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、地佐辛混合用于PCA，物理化學(xué)性能穩(wěn)定，安全性較好［21，36，38-39］。與納布啡、噴他佐辛混合會(huì)產(chǎn)生渾濁，建議不在同一容器中混合。體外研究
(R, S)-,(S)-,和 (R)-Ketorolac抑制 重組大鼠和人類酶系統(tǒng)中COX兩種亞型, 與大鼠COX (rCOX)和人類COX (hCOX) 抑制劑類似。 (R, S)-Ketorolac抑制大鼠 COX-1,COX-2,和人類 COX-1，COX-2 ，IC50 分別為0.27 μM, 2.06 μM, 1.23 μM 和 3.50 μM。Ketorolac(S)對(duì)映異構(gòu)體，作用于大鼠COX-1效果比 Racemate高2倍,IC50為0.10 μM, 然而 (R)-對(duì)映異構(gòu)體激活沒(méi)有活性，IC50 > 100 μM 。Ketorolac作用于HEL 細(xì)胞(COX-1)和LPS-s刺激的Mono Mac 6 細(xì)胞(COX-2)，抑制類二十烷酸形成，IC50分別為0.025 μM和 0.039 μM, 但是300 μM時(shí)作用于LPS刺激的 RAW 264.7細(xì)胞懸浮液也不抑制NO累積。Ketorolac作用于人骨細(xì)胞，24小時(shí)后，顯著抑制胸甘攝入，這種作用存在劑量依賴性，且抑制hOBs細(xì)胞增殖和使細(xì)胞周期停頓在G0/G1期。
體內(nèi)研究
(R, S)-Ketorolac在大鼠乙酸引起的扭體, 卡拉膠引起的爪子痛覺(jué)過(guò)敏, 和卡拉膠引起的水腫實(shí)驗(yàn)中，效果比Indomethacin或 Diclofenac明顯高很多。Ketorolac按 ≥1 mg/kg劑量處理，明顯抑制COX-1活性和胃PG合成，抑制 COX-1活性達(dá)95%，抑制胃PG合成達(dá) >88%。Ketorolac按 ≤3 mg/kg劑量處理，不會(huì)抑制COX-2活性，但是按 10 和30 mg/kg劑量處理, 則顯著抑制COX-2活性，抑制分別達(dá)75%和91%。Ketorolac只有劑量達(dá)到同時(shí)抑制COX-1和COX-2, 或者和COX-2抑制劑聯(lián)用時(shí)，會(huì)對(duì)胃造成損傷。不良反應(yīng)
酮咯酸使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)便秘、嘔吐、頭痛（17%）、胃腸道疼痛（13%）、高血壓、瘙癢、皮疹、惡心（12%）、消化不良（12%） 、腹瀉（ 7%）、嗜睡（6%）、頭暈（7%）、水腫（4%） 、出汗等不良反應(yīng)（發(fā)生率均＞1%）。與阿片類藥物比較，該藥惡心、嘔吐等不良反應(yīng)較少，且不產(chǎn)生呼吸抑制、無(wú)依賴性，安全性更高。胃腸道損傷是NSAIDs常見(jiàn)的不良反應(yīng)，65歲以上老年患者、酮咯酸靜脈平均劑量每天超過(guò)60mg及連續(xù)使用5d以上，胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，建議對(duì)高?；颊哌M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并使用質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑和H2受體拮抗劑降低胃、十二指腸潰瘍等不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)。