53179-13-8
中文名稱
哌非尼酮
英文名稱
Pirfenidone
CAS
53179-13-8
分子式
C12H11NO
MDL 編號(hào)
MFCD00866047
分子量
185.22
MOL 文件
53179-13-8.mol
更新日期
2024/12/22 16:31:10
53179-13-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮哌非尼酮
吡非尼酮
英文別名
5-METHYL-1-PHENYL-1H-PYRIDIN-2-ONE5-METHYL-1-PHENYL-2(1H)-PYRIDINONE
5-METHYL-1-PHENYL-2-(1H)-PYRIDONE
PIRFENIDONE
5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridon
amr-69
5-Methyl-N-phenyl-2-1H-pyridone
Pirfenidone also see 5-Methyl-1-Phenyl-2(1H)-Pyridinone
TORASEMIDETECHPIRFENIDONE
5-Methyl-N-phenyl-2-1H-pyridone [Pirfenidone]
5-Methyl-1-phenylpyridine-2(1H)-one
S-7701
所屬類別
原料藥：特發(fā)性肺纖維化（IPF）治療藥物物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)96-97°C
沸點(diǎn)329.1±15.0 °C(Predicted)
密度1.137±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Room Temperature
溶解度DMSO: ≥10 mg/mL, soluble
溶解度DMSO：可溶≥10 mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)-0.16±0.63(Predicted)
形態(tài)solid
顏色米白色
水溶解性Soluble to 20 mM in water
穩(wěn)定性Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO may be stored at -20°C for up to 1 month.
InChIInChI=1S/C12H11NO/c1-10-7-8-12(14)13(9-10)11-5-3-2-4-6-11/h2-9H,1H3
InChIKeyISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(=O)N(C2=CC=CC=C2)C=C(C)C=C1
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)53179-13-8(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302
防范說明P301+P312+P330
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xn
危險(xiǎn)類別碼22
危險(xiǎn)類別碼R22
安全說明36-24/25
安全說明S36
WGK Germany3
WGK Germany3
RTECS號(hào)UV1148200
海關(guān)編碼29337900
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)53179-13-8(Hazardous Substances Data)
常見問題列表
概述
吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，能夠防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕的形成；由日本鹽野義于 2008 年上市，已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，是第一個(gè)通過重復(fù)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明對(duì)特發(fā)性肺纖維化( IPF) 有一定療效的藥物；且該藥在腎間質(zhì)纖維化、肝纖維化等纖維化疾病也有較好療效；同時(shí)還在腎臟疾病( 局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥) 、肥厚性心肌病、成年人 I 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、青少年 I 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤、糖尿病伴有腎臟疾病、子宮平滑肌瘤的Ⅱ期臨床研究等方面有廣泛應(yīng)用。制備方法
1.一種合成路線如圖1所示。
圖1為吡非尼酮的合成路線
(1)5-甲基-2( 1H) -吡啶酮③的合成
在反應(yīng)釜里加入 2-氨基-5-甲基吡啶② 1500 g( 13.87 mol) 、5% 硫酸 35 L，室溫?cái)嚢?15 min，固體全部溶解后冷卻至0 ～5℃，緩慢滴加亞硝酸鈉1665g( 24.1 mol)的5 L 水溶液，保溫?cái)嚢?h，反應(yīng)完畢，加熱回流至不再有氣體生成，用碳酸鈉調(diào) pH至中性，減壓蒸干，向反應(yīng)釜中加入甲醇 25L、活性炭30g加熱回流20min，過濾，濾液減壓蒸干，殘留物用無水乙醇重結(jié)晶，得淺黃色晶體 ③ 。
(2)吡非尼酮①的合成
在10L三口瓶中依次加入5-甲基-2( 1H) -吡啶酮③1000g(9.16mol) ，碘苯 2245g( 11.01mol) ，碳酸鉀1391g( 10.08mol) ，氯化亞銅 32.1 g( 0.32 mol) ，二甲基亞砜 3. 5L，攪拌下緩慢升溫至180 ℃ ，保溫反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后。冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，濾餅用 1 L 二甲基亞砜洗滌，合并濾液，減壓蒸干，加入 3 L 20% 冰醋酸水溶液加熱至65 ℃，攪拌30 min，靜置分層，下層油狀物再用 20%冰醋酸水溶液(1L×3) 萃取，合并水相。水相加入氫氧化鈉固體調(diào)節(jié)pH=13，冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用水淋洗，濾餅晾干后加入乙酸乙酯 3.2L加熱至回流15min，趁熱過濾，冷卻析晶，放置過夜，過濾，濾餅減壓干燥5h，得吡非尼酮 ①。
2.另一種合成路線如圖2所示。
圖2為吡非尼酮的合成路線
本方法是對(duì)1方法進(jìn)行了改性，即用2- 氨基- 5-甲基吡啶經(jīng)重氮化、水解得到5- 甲基 - 2 (1H )- 吡啶酮，與溴苯按 1:1.2（摩爾比）反應(yīng)，以 DMF 為溶劑，溴化亞銅為催化劑，加入 5%的 1，10- 啡羅啉作為配體，在90℃下反應(yīng) 2 小時(shí)，得到吡非尼酮。
藥理作用
PFD是一種有效的細(xì)胞因子抑制劑，通過調(diào)節(jié)或抑制某些因子，抑制成纖維細(xì)胞的生物學(xué)活性，減少細(xì)胞增殖和基質(zhì)膠原合成。同時(shí)，PFD 還可抑制炎性介質(zhì)分泌、減少脂質(zhì)過氧化等，發(fā)揮其抗炎和抗氧化作用。1.抑制膠原合成
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 ( bFGF) 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β ( transforming growth factor－β，TGF－β) 、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子( connective tissue growth factor，CTGF) 和金屬蛋白酶組織抑制劑 1 ( TIMP － 1)是與纖維化疾病有關(guān)、能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)、增加基質(zhì)膠原的合成以及阻止細(xì)胞外基質(zhì)( ECM)降解的生長(zhǎng)因子，在器官纖維化過程中存在不同程度的表達(dá)。PFD 能夠減少肺、腎等器官成纖維細(xì)胞 bFGF、TGF - β、CTGF 和 TIMP － 1 的表達(dá)，并與膠原合成和基質(zhì)減少呈相關(guān)性。
Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的產(chǎn)生也與基質(zhì)膠原的合成密切相關(guān)。PFD 在降低 TGF－β 表達(dá)的同時(shí)，還可減少 αⅠ型膠原的產(chǎn)生。PFD 也可抑制肺纖維化模型Ⅰ型膠原的表達(dá)。除此，PFD 對(duì)于Ⅲ型膠原 mRNA 的表達(dá)也有抑制作用，可減少Ⅲ型膠原的合成。
2.抗炎作用
PFD 可不同程度地抑制炎性介質(zhì)發(fā)揮其抗炎作用。當(dāng)炎癥因子在肺內(nèi)過度表達(dá)就會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最終發(fā)生纖維化。PFD 主要通過抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)、降低血管通透性、減少中性粒細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的集聚等來發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而阻止或減緩臟器組織的纖維化程度。
3.抗氧化作用
PFD 主要通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和減輕氧化應(yīng)激來發(fā)揮其抗氧化效應(yīng)。
藥動(dòng)學(xué)
鼠靜脈注射本品 400 mg·kg-1后,藥物按二房室模型從血漿中清除 , 血漿清除率 0.10mL·min-1·g-1, 表觀分布容積為 0.6 mL·g-1, 半衰期為 8.6min , 靜注后吡非尼酮迅速分布于體液中 , 5 min 后組織內(nèi)藥物濃度達(dá)峰值, 以肝臟、腎臟、肺臟等血流豐富的部位濃度較高 ,脂肪組織濃度較低;大鼠口服吡非尼酮 250 ～ 300 mg·kg-1·d-1后的生物利用度為25.7 %, 服用 14 d 后 24 h 平均血藥濃度為(1.9 ±0.1)μg·mL-1;97%的代謝產(chǎn)物從腎臟排泄,24 h 排泄量占總排泄量的 97%。有關(guān)吡非尼酮的概述、制備方法、藥動(dòng)學(xué)、臨床應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-23）
臨床應(yīng)用
1.特發(fā)性肺纖維化變性特發(fā)性肺纖維化( Idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種原因不明、預(yù)后不良、病死率高的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病。而 PFD 是一種抗炎、抗纖維化制劑，可用于 IPF 的治療。
2.肝纖維化
3.腎纖維化疾病
4.多發(fā)性硬化癥
多發(fā)性硬化癥( multiple sclerosis，MS) 是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫有關(guān)的炎癥及脫髓鞘疾病。與之有關(guān)的免疫因素是星狀細(xì)胞、膠細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的活化和淋巴細(xì)胞的增加，而 PFD 具有抑制細(xì)胞活化的特性。
5.心肌組織纖維化
心血管疾病如高血壓、心肌病和房顫均可導(dǎo)致心肌組織纖維化，進(jìn)而使疾病惡化或發(fā)展。用 PFD 治療進(jìn)行性假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良所導(dǎo)致的心肌病，可抑制心肌纖維化，改善心臟功能。PFD 通過抑制纖維變性來減少心肌重塑和房顫的發(fā)生。
6.腫瘤性疾?。荷窠?jīng)纖維瘤、子宮平滑肌瘤、惡性膠質(zhì)瘤。
7.器官移植后纖維化的預(yù)防
8.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
不良反應(yīng)
常見的不良反應(yīng)有惡性 、光敏感性皮疹和疲乏、惡心，;其他不良反應(yīng)有上消化道不適、上腹飽脹、厭食、腹瀉、皮膚瘙癢等。