320-67-2
中文名稱
5-氮雜胞嘧啶核苷
英文名稱
5-Azacytidine
CAS
320-67-2
EINECS 編號
206-280-2
分子式
C8H12N4O5
MDL 編號
MFCD00006539
分子量
244.2
MOL 文件
320-67-2.mol
更新日期
2024/12/23 13:08:10
320-67-2 結構式
基本信息
中文別名
5-氮胞苷5-氮雜胞嘧啶核苷
5-氮雜胞苷
阿托胞苷
阿扎胞苷
氮胞苷
氮雜胞苷
5-氮包苷
4-氨基-1-Β-D-呋喃核糖基均三嗪-2(1H)-酮
5-氮雜胞苷,5-AZACYTIDINE
英文別名
4-AMINO-1-B-D-RIBOFURANOSYL-SYM-TRIAZINE-2(1H)-ONE4-AMINO-1-(BETA-D-RIBOFURANOSYL)-1,3,5-TRIAZIN-2(1H)-ONE
4-AMINO-1-BETA-D-RIBOFURANOSYL-1,3,5-TRIAZINE-2[1H]-ONE
4-AMINO-1-BETA-D-RIBOFURANOSYL-5-TRIAZIN-2[1H]-ONE
4-AMINO-1-BETA-D-RIBOFURANOSYL-S-TRIAZIN-2[1H]ONE
5-AZAC
5-AZACYTIDINE
AZACITIDINE
AZACYTIDINE
LADAKAMYCIN
4-amino-1-beta-d-ribofuranosyl-s-triazin-2(1h)-on
5-triazin-2(1h)-one,4-amino-1-beta-d-ribofuranosyl-3
antibioticu18496
mylosar
nci-c01569
nsc-102816
u18496
4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one
5 AZC
5-AC
所屬類別
生物化學品: 核酸類: 核苷及其衍生物物理化學性質
外觀性狀本品為由微生物Streptoverticillium ladakanus所產生的嘧啶核苷類似物，也可用化學方法合成。是作用于S期的細胞周期特異性藥，能迅速磷酸化并摻入RNA和DNA通過破壞核酸順利翻譯為蛋白質，而抑制蛋白質的合成。還可通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶而影響嘧啶的合成。
熔點226-232 °C (dec.)(lit.)
熔點226-232 °C (dec.)(lit.)
比旋光度40 º (C=1, H2O 22 ºC)
沸點387.12°C (rough estimate)
密度1.4287 (rough estimate)
折射率1.6590 (estimate)
儲存條件-20°C
儲存條件2-8°C
溶解度可溶于DMSO（高達25mg/ml）或水（高達12mg/ml）。
酸度系數(shù)(pKa)13.46±0.70(Predicted)
形態(tài)lyophilized powder
顏色白色至灰白色
水溶解性0.5-1.0 g/100 mL at 21 ºC
Merck14,887
Merck887
BRN620461
穩(wěn)定性可在-20°下的DMSO或蒸餾水中的溶液儲存長達1個月。
InChIKeyNMUSYJAQQFHJEW-WGDKFINWSA-N
LogP-2.191 (est)
CAS 數(shù)據庫320-67-2(CAS DataBase Reference)
(IARC)致癌物分類2A (Vol. 50) 1990
存儲注意事項光敏感
EPA化學物質信息Azacitidine (320-67-2)
安全數(shù)據
警示詞危險
危險品標志T
危險類別碼45-46-22
危險類別碼R45-R46-R22
WGK Germany3
WGK Germany3
RTECS號XZ3017500
海關編碼29349990
毒害物質數(shù)據320-67-2(Hazardous Substances Data)
毒性LD50 in mice (mg/kg): 115.9 i.p.; 572.3 orally (Palm, Kensler)
應用領域
用途一
抗代謝藥。主要適應癥是對常規(guī)治療無效的急性髓性白血病。亦用于乳腺癌、黑色素瘤、腸癌等。毒性主要表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少和貧血。惡心和嘔吐為常見的不良反應，可通過長時間持續(xù)輸注使癥狀改善，或在治病前24h至48h用止吐劑。其他毒性作用為腹瀉、神經肌內障礙、發(fā)熱、低血壓和皮疹。制劑在用前3-4h新鮮配制。用途二
一種潛在的生長抑制因子和細胞毒素載體；抑制DNA甲基化轉移酶，該酶是一種重要的調控基因表達、基因激活和基因關閉的機關。 該因子引起DNA去甲基化或半去甲基化，允許轉錄因子結合到DNA上，重新激活腫瘤抑制基因。320-67-2(安全特性,毒性,儲運)
儲運特性
通風低溫干燥; 與庫房食品原料分開存放毒性分級
高毒急性毒性
口服-小鼠 LD50: 572 毫克/公斤; 腹腔-小鼠 LD50: 68 毫克/公斤可燃性危險特性
可燃; 燃燒產生有毒氮氧化物煙霧; 病人用藥副作用: 惡心,嘔吐,腹瀉,白細胞減少類別
有毒物品滅火劑
干粉,泡沫,沙土,二氧化碳, 霧狀水常見問題列表
概述
阿扎胞苷 (azacitidine)，化學名為 1-(β-D-呋喃核糖基 )-4- 氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮雜胞苷、氮雜胞苷，商品名維達扎(Vidaza)，為白色針狀結晶；是由美國Pharmion公司研發(fā)的DNA甲基轉移酶抑制劑，2004年7月首次在美國上市；是作用于S期的細胞周期特異性藥，能迅速磷酸化并滲入RNA(核糖核酸) 和DNA( 脫氧核糖核酸) 通過破壞核酸順利翻譯為蛋白質，而抑制蛋白質的合成，還可通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶而影響嘧啶的合成；臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合征，包括難治性貧血、難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細胞增多，如同時伴有中性粒細胞減少癥、血小板減少癥或需要輸血、難治性貧血伴有原始細胞增多、難治性貧血伴有原始細胞增多–轉變型和慢性骨髓單核細胞性白血病5種亞型。理化性質
本品為白色、類白色 固體,可溶于二 甲基亞砜,微溶于乙醇:水 (50:50 )、丙二醇、聚乙二醇;略溶于水、飽和辛醇水溶液、5 % 葡萄糖注射液、N一甲基一2一吡咯烷酮、0.9% 氯化鈉注射液和 5% 聚山梨酯 80 水溶液;不溶于丙酮、乙 醇和甲基乙酮。制備方法
1.(1)N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1,3,5-三嗪（中間體 I）的合成向 5 L 四口瓶中加入 HMDS 1 L，5-氮雜胞嘧啶 200 g，硫酸銨 20 g，加熱回流 24 h，體系變?yōu)槌吻迦芤海禍刂?60 ℃，加入 1,2-二氯乙烷 2 L至 80 ℃，攪拌反應 8 h，反應完畢，冷卻降溫至 5～10 ℃，備用。
(2)1-(2,3,5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)酮（中間體 II）的合成
向上一步的反應體系中加入四乙酰核糖680g，緩慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯200mL，室溫反應12h，將反應液倒入冰水混合物中，用氫氧化鈉溶液調 pH 值至 7～8，甲基叔丁基醚萃取3次，每次600mL，有機相用飽和食鹽水洗滌2次，每次300mL，合并有機相，濃縮，得黃色黏稠狀物900g。HPLC 測得的質量分數(shù)為94.9%。
(3)阿扎胞苷的合成
將上述黏稠狀物用 2 L 甲醇轉移至 3 L 四口瓶中，加入新鮮制備的甲醇鈉30g，室溫攪拌過夜，抽濾，得白色固體272g，熔點228～230 ℃，用吡啶重結晶得白色固體256g。
圖1為阿扎胞苷的合成路線
2.(1)中間體2的制備
將六甲基二硅胺7.5L(35.3mol) ，5-氮雜胞嘧啶 ( 中間體 1) 500.0g(4.5mol) 和硫酸 銨13.0g( 0.1mol) 置于反應瓶中，機械攪拌，升溫。保持反應液的溫度140～145℃ 過夜。次日將反應液的溫度降至70℃左右，減壓濃縮得到中間體 2類白色固體1050.0g，收率92%。中間體2不經純化直接用于下一步的反應。
(2)中間體4的制備
將上一步得到的中間體 2，四乙?；秽颂? 中間體 3) 470. 0g ( 1. 5mol) 和二氯甲烷3.0L 置于反應瓶中攪拌。10min內加入三氟甲磺酸三甲基硅酯380.0g (1.7mol),此過程保持反應液溫度不超過25℃。室溫攪拌10min后，升溫至50～55℃并保持此溫度2h，中間體3基本反應完畢。將反應液倒入6.0L含有碳酸鉀500.0g(3.6mol)的冰水中，劇烈攪拌10min，析出膠狀固體，鋪硅藻土過濾。濾液用二氯甲烷 (5.0L ×3)提取，合并有機相，用鹽水3.0L洗滌，分液。水相用二氯甲烷5.0L反提。合并有機相，用無水硫酸鎂1.5kg干燥，過濾，并加入硅膠1.5kg 濃縮將溶劑完全拉干。柱層析: 流動相先為乙酸乙酯，后為V(乙酸乙酯)∶V(甲醇) =20∶1溶液。得360.0g 中間體4，收率 55% ( 以中間體3計算) 。
(3)阿扎胞苷的制備
將 360.0g(0.8mol)中間體4溶于含有甲醇鈉10.0g(0.19mol)的甲醇溶液3.3L中，攪拌溶清，30min后析出大量固體。攪拌48h，HPLC檢測原料反應完全(原料停留時間=16.3min，產物停留時間=9.6min，色譜柱: C18，4.6mm×150mm;流動相:甲醇/水，甲醇0min (30% )～15min(60%) ，運行40min)。過濾，固體用甲醇1.0L洗 滌，70℃條件下真空干燥過夜，得阿扎胞苷成品。
圖2為阿扎胞苷的合成路線
藥理作用
阿扎胞苷通過使DNA減少甲基化過程和對骨髓異常造血細胞產生直接的細胞毒性,而發(fā)揮其抗腫瘤作用。體外研究表明,本品在最大程度抑制D NA 甲基化時的濃度,不會嚴重阻礙DNA 合成。甲基化過低現(xiàn)象可以使與細胞分化和增殖密切相關的基因恢復正常功能。而本品的細胞毒作用可引起快速增殖細胞的死亡,包括那些失去正常機制控制的癌細胞,而非增殖細胞對本品則相對不敏感。有關阿扎胞苷的概述、理化性質、制備方法、藥理作用、應用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-12-21）
藥效動力學
本品可能經肝臟代謝，是否受微粒體酶抑制劑和誘導劑的影響未知。本品在體外濃度為1~100μmol·L-1時不會誘導CYP1A2,2C19 和 3A4 /5，對細胞色素P450 酶抑制的可能性未知經 5 例病人靜脈給予同位素標記藥物后測定發(fā)現(xiàn)，原形藥物及其代謝產物的累積尿排泄率為 58 %，糞便中不到1%。靜脈注射和皮下注射后總放射活性的消除半衰期約4h。應用
本品用于治療骨髓發(fā)育不良綜合征的下列亞型：難治性貧血 ( RA)、環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性 貧血(RARS) ( 伴有中性粒細胞減少或血小板減少或需要輸血 )、難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉變型(RAEB-T) 和慢性粒一單核細胞白血病(CMMoL)。不良反應
常見惡心、貧血、血小板減 少、嘔吐、發(fā)熱、白細胞 減少、腹瀉、乏力、注射部位疼痛及紅斑、便秘、中性粒細胞減少、癖斑、咳嗽、頭痛、眩暈、關節(jié)痛、厭食、咽炎等。少見血清肌醉增高、腎衰竭、腎小管酸中毒、低血鉀、肝昏迷、呼吸困難、寒戰(zhàn)、肢體疼痛、背痛、咽 炎、水腫、胸痛、腹痛、皮疹、焦慮、心衰等。注意事項
1.本品與中性粒細胞和血小板減少有關，部分病人因血小板減少、中性粒細胞減少和白細胞減而減量或停藥。2.本品及其代謝物主要經腎臟排泄，腎功能不全病人使用本品時毒性較大；對嚴重肝功能不全者具有潛在的肝毒性，因此，每個療程前和用藥期間密切檢查血象和肝腎功能。
3.該藥是否從乳汁中排泄尚不了解，接受本品治療 的婦女不宜進行哺乳。
4.動物實驗證明本品可致腫瘤、致死胎,孕婦使用本品時胎 兒可能受到傷害。妊 娠期用藥安 全性分級為D 級。使用本品期間，建議婦女避 免懷孕。因本品會影響精子的活力，男性病人也應采取避孕措施。
5.如果不慎將本品濺落到皮膚上，立即用大量的水沖洗。
6.本品溶解后必須在lh 內使用。如果不立即使用，則應放人冰箱冷藏 (2~8 ℃)，冷藏時間不超過8 h。從冰箱取出后在室溫放置30min方可使用。為了避免混懸液在注射器內沉積，注射前應將注射器輕搖 30s。
7.已知對本品或甘露醇過敏者、晚期惡性肝癌患者禁用。
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