201530-41-8
中文名稱
地拉羅司
英文名稱
Deferasirox
CAS
201530-41-8
分子式
C21H15N3O4
分子量
373.361
MOL 文件
201530-41-8.mol
更新日期
2024/12/18 15:29:11
201530-41-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
去鐵斯若地拉羅司
拉羅司雜質(zhì)
地拉羅司-D4
地拉羅司(去鐵斯若)
4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸
英文別名
20kgExjade
ICL-670
CGP-72670
deferasirox
Deferasirox D8
Deferasirox, >=99%
Deferasirox(Exjade)
Deferasirox(CGP-72670)
Deferasirox for research
所屬類別
原料藥：抗貧血藥物理化學性質(zhì)
熔點260-2620C
沸點672.1±65.0 °C(Predicted)
密度1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
溶解度溶于DMSO(10mg/ml)
酸度系數(shù)(pKa)pKa1 4.57, pKa2 8.71, pKa3 10.56 (Nick); Also reported in H2O/DMSO (CDMSO = 0.20) as pKa1 4.61, pKa2 10.12, pKa3 12.08 (Steinhauser)
形態(tài)固體
顏色灰白色至白色
穩(wěn)定性從購買之日起 2 年內(nèi)保持穩(wěn)定。 DMSO 溶液可在 -20°C 下保存長達 1 個月。
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險性描述H410
防范說明P273-P391-P501
海關(guān)編碼2933997500
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)201530-41-8(Hazardous Substances Data)
常見問題列表
概述
地拉羅司（deferasirox）化學名為 4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士諾華制藥公司研究開發(fā)的鐵螯合劑產(chǎn)品，是美國 FDA 批準的第一個能夠常規(guī)使用的口服驅(qū)鐵劑，獲準在≥2歲 、輸血造成的慢性鐵負荷過多的患者中使用 , 在歐洲它被推薦作為 6 歲以上地中海貧血鐵過載患者的一線用藥, 國內(nèi)目前正在進行臨床研究；Ⅱ 、Ⅲ期臨床試驗及藥代動力學研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性, 且能顯著降低心臟、肝臟鐵負荷, 易于被患者接受。同時，其也具有抗真菌(如在富含鐵環(huán)境中生長的毛霉菌 )、抗細胞增殖、抗瘧疾 、抗氧化應(yīng)激損傷 、抗細胞毒誘導細胞凋亡等藥物學特性；可用于繼發(fā)性血色病、遲發(fā)性皮膚卟啉病等疾病的治療。制備方法
以水楊酸為原料，經(jīng)氯化亞砜氯化得到水楊酰氯，水楊酰氯與水楊酸酰胺在高溫減壓蒸餾條件下代替普通回流的方法得到中間體，通過高溫減壓蒸餾，可蒸出大量低沸物和副產(chǎn)物，使中間體的質(zhì)量分數(shù)由 88.7%提高至 97.5%。最后對羧基苯肼鹽酸鹽在先脫除鹽酸后，與中間體環(huán)合制備地拉羅司產(chǎn)物，減少了反應(yīng)后處理中脫鹽、蒸除溶劑等操作，同時減少了無水乙醇的使用量，使操作更加簡便。1.水楊酰氯（化合物 1）的制備
在反應(yīng)瓶中加入水楊酸（13.8 g，0.1 mol）、無水吡啶 10 滴、氯化亞砜 10 mL，室溫下攪拌反應(yīng)30 min，緩慢升溫至 70 ℃攪拌，至幾乎無氯化氫氣體放出，再升溫至 80 ℃，攪拌 3 h。減壓蒸出剩余氯化亞砜，得淡黃色液體，冷卻析出結(jié)晶，直接用于下一步反應(yīng)。
2.2-(2-羥苯基)-[1,3]苯并 嗪酮（化合物 2）的制備
在裝有蒸餾裝置的反應(yīng)瓶中加入水楊酰胺（13.7 g，0.1 mol）和上步反應(yīng)制得的化合物 1，加熱至 180 ℃，邊反應(yīng)邊減壓蒸餾 3 h 以除去反應(yīng)得到的水。在熔化下（保溫）加入 50 mL 無水乙醇，析出固體黃色產(chǎn)物，濾過，無水乙醇重結(jié)晶，得黃色產(chǎn)物 16.8 g，收率 70.3%，mp 210～213 ℃。
3.對羧基苯肼鹽酸鹽（化合物 3）的制備
在 250 mL 三口燒瓶中加入對氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸餾水 10 mL，攪拌成糊狀，低于 5℃下滴加濃鹽酸 12.5 mL，冰–鹽浴冷卻至 5 ℃，在攪拌下慢慢滴加由亞硝酸鈉（3.5 g，0.05 mol）溶于少量水（8 g）的飽和溶液進行重氮化反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度低于 5 ℃，滴加完畢后繼續(xù)攪拌30min，然后將此重氮鹽溶液倒入預(yù)先冷卻至 5 ℃的亞硫酸鈉（25.2 g，0.2 mol）溶于水（100 mL）的溶液中，于此溫度下攪拌 30 min，升溫至 80 ℃，保溫 1.5 h，橙紅色溶液變至微黃色，冷卻至室溫，緩慢加入鹽酸酸化至 pH 3，得對羧基苯肼鹽酸鹽沉淀，濾過，晾干后備用，得白色產(chǎn)物 8.3 g，收率88.3%。
4.地拉羅司的制備
將化合物 3（3.8 g，0.02 mol）用 30%NaOH 調(diào)節(jié) pH 值至 6，攪拌，靜置分層，分去水層，油層為對羧基苯肼。將油層置于燒瓶中，加入化合物 2（5.0g，0.02 mol），在無水乙醇溶液（75 mL）中回流反應(yīng) 2 h。冷卻，析出結(jié)晶，濾過，用 10 mL 冰乙醇洗滌，干燥，乙醇–水重結(jié)晶，得微黃色產(chǎn)物 6.3 g，收率 84.45%。
圖1為地拉羅司的合成路線
藥理作用
DFS具有抗真菌作用 (如在富含鐵環(huán)境中生 長的毛霉菌 )、抗細 胞增殖作用、抗瘧疾 、抗氧化應(yīng)激損傷 、抗細胞毒誘導細胞凋亡等藥理作用。1.DFS與真菌感染
鐵是真菌賴以生存的物質(zhì)，它在真菌的生長和毒性方面扮演相當重要的角色 。而鐵螯合劑的抗真菌作用可能在于其去除真菌生長所必需的鐵， 從而達到治療真菌感染的目的 。
2.DFS與細胞增殖
鐵在細胞增殖過程中起非常重要的作用，而鐵螯合劑可能具有抗細胞增殖的特性，由此聯(lián)想到鐵螯合劑有可能成為一種新型的抗癌劑用于腫瘤的治療。
藥代動力學
DFS是一種三齒狀鐵螯合劑，與三價鐵離子以 2∶1比例結(jié)合成復合物，從糞便排泄，從而降低體內(nèi)鐵的貯存。由于 DFS在血漿中持續(xù)存在, 可使血漿非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵持續(xù)減少，直接清除體內(nèi)毒性形成的鐵 。DFS主要代謝途徑是經(jīng)過葡萄糖苷酸化，生成代謝產(chǎn)物 M3(酰基葡萄糖苷酸 )和 M6(2-O-葡萄糖苷酸 )。不良反應(yīng)
大劑量使用 DFS可出現(xiàn)某些急性不良反應(yīng), 如胃腸道癥狀 (15%)和皮疹(11%)。但因這些癥狀而中斷治療的患者罕見。對于腎功能不全的患者，DFS可引起肌酐水平升高，38%的患者肌酐水平升高達33%以上，但 DFS引起的肌酐水平升高一般不超過正常上限而且尚未見引起進展性腎臟疾病的報道。 DFS劑量降低后，13%的患者肌酐水平恢復正?；虮３址€(wěn)定 。
<1%的患者出現(xiàn)聽覺障礙 (聽力喪失 、聽力下降 )和眼部疾病 (晶狀體混濁、白內(nèi)障、眼壓升高和視網(wǎng)膜病 ), 因此推薦在開始去鐵治療前及治療期間每年進行聽覺和視覺的檢查(包括裂隙燈檢查和眼底檢查 )， 一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)考慮停用 DFS。
中國地貧患者地拉羅司 的常見副作用有：皮疹、腹痛、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、血清肌醉升高，大多數(shù)輕微，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。
地拉羅司可致腎損傷和胃腸道出血，因此建議治療開始前應(yīng)檢測2次肌酐清除率，治療初期1個月內(nèi)每周1次，其后每個月1次。胃腸道出血是該藥常見不良反應(yīng)，對于晚期惡性血液病或血小板減少的老年患者，胃腸道出血可能是致命的，這些患者不大可能從該藥中獲益。
地拉羅司可能導致肝衰竭的嚴重不良反應(yīng), 患者用藥過程中必須每個月定期監(jiān)測肝功能, 一旦出現(xiàn)難以解釋、持續(xù)性或進展性的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高, 應(yīng)該調(diào)整地拉羅司的用法或停藥。
應(yīng)用
1.DFS可用于治療 Fanconi綜合癥所致的可逆性腎功能不全。2.用于繼發(fā)性血色病的治療。
3.可用于治療遲發(fā)性皮膚卟啉病。
4.用于骨髓增生異常綜合征的治療。
5.用于治療 2 歲及以上慢性貧血患者在治療過程中因輸血而導致的鐵過載。本信息是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-09-18）
注意事項
對地拉羅司過敏的患者禁用。