步驟1：將懸浮在乙腈(36mL)和乙酸(4mL)中的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-A，3.15g，10.0mmol)用甲烷磺酸(0.195mL)處理。將該混合物加熱至75℃。在7小時之后，將粗混合物冷卻，并貯存在-10℃下三天。將粗混合物再加熱至75℃2小時，冷卻，用于下一步中而無需純化。

步驟2：將粗1-(2，2-二羥基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(16.8mL來自步驟1的粗混合物，約4mmol)與(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊醇(0.809g，8mmol)混合，用乙腈(16.8mL)稀釋，并用碳酸鉀(0.553g，4mmol)處理。將反應混合物加熱至85℃，攪拌15分鐘，冷卻至環(huán)境溫度并再攪拌16小時。加入HCl(50mL，0.2Maq)，并用二氯甲烷萃取透明的黃色溶液三次。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾并濃縮至黃色固體。從二氯甲烷/己烷中沉淀物粗物質(zhì)，得到呈淺米色粉末的期望中間體15-B。

步驟3：將化合物15-B(38mg，0.12mmol)溶解在1mL的乙腈中，用2，4，6-三氟苯甲基胺(34mg，0.21mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(23mg，0.18mmol)處理，并在室溫下攪拌2小時，其后LCMS分析顯示化合物15-B完全消耗且中間體45-A形成。將反應混合物進行到下一步中。

步驟4：向前述步驟的粗反應溶液中加入MgBr2(55mg，0.30mmol)。在50℃下攪拌反應混合物1小時，用10％HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之間，并用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過HPLC(含有0.1％TFA調(diào)節(jié)劑的ACN/H2O)純化，得到化合物45比克替拉韋。

比克替拉韋（BIC）是第二代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI），已批準與恩曲他濱和替諾福韋alafenamide固定劑量聯(lián)合用于HIV治療，對野生型病毒和具有第一代耐藥性的菌株在體外具有有效的抗病毒活性INSTIs。

比克替拉韋主要通過細胞色素P450 3A4（CYP3A4）氧化和UDP-葡萄糖醛糖基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）葡萄糖醛酸苷化清除肝臟。因此，由于比克替拉韋血清暴露顯著減少，應避免使用UGT1A1和CYP3A4的強效誘導劑（例如利福霉素/抗驚厥藥）。與多價陽離子螯合可降低吸收；否則，藥物與藥物之間的相互作用很少。