133652-38-7
中文名稱
瑞替普酶
CAS
133652-38-7
常見(jiàn)問(wèn)題列表
治療心肌梗塞的溶栓藥
組織型纖溶酶原激活物( t-PA) 是目前最有效的溶栓藥物, 具有溶栓作用強(qiáng) , 再通率高、起效迅速、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，瑞替普酶(reteplase) 是野生組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的重組突變體，非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，含有絞鏈區(qū)2（Kringle2）及人組織型纖溶酶原激活物的酶結(jié)合點(diǎn)，含有天然組織型纖溶酶原激活物527個(gè)氨基酸中的355個(gè)（氨基酸1-3和176-527）。它的生物特性為：(1)保留了t-PA 的強(qiáng)溶栓作用；(2)去除了 t-PA中的 3 個(gè)區(qū)，而由于這些區(qū)域的存在，t-PA 很易和肝臟上的受體結(jié)合， 使其血漿清除加快，故 t-PA 除首劑推注外,其余部份需持續(xù)靜脈滴注，瑞替普酶去除了這些部份后半衰期延長(zhǎng)，可通過(guò)靜脈推注直接給藥，使用更方便；(3)t-PA 與血栓結(jié)合較緊密，在某血栓處發(fā)揮作用后很難在其他血栓部位再發(fā)揮作用，而瑞替普酶與血栓結(jié)合較弱，在一處發(fā)揮作用后可在其他部位再發(fā)揮作用，從而提高了瑞替普酶溶栓活性。與 t-PA 相比，作為第三代溶血栓藥物的瑞替普酶具有很多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如半衰期長(zhǎng)、溶栓作用強(qiáng)、副作用小等，是溶血栓的關(guān)鍵酶之一，它能夠?qū)⒀w維蛋白溶酶原激活成為有活性的血纖維蛋白溶酶進(jìn)而溶解纖維蛋白，是一種非常有前途的治療心肌梗塞的溶栓新藥，目前國(guó)外已用于臨床治療。藥理作用
瑞替普酶，是一種重組纖溶酶原激活藥，由DNA重組工程菌產(chǎn)生，并在體外轉(zhuǎn)變成活性形式，其主要通過(guò)催化內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶，降解血栓中的纖維蛋白，發(fā)揮溶栓作用。本藥可降低心肌梗死后的死亡率，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，與其他纖溶酶原激活藥相比，本藥具有迅速、完全和持久的溶栓作用。本品靜脈注射給藥后的血清半衰期為13～16 min，在肝臟代謝并經(jīng)尿排泄。合成方法
瑞替普酶是利用基因工程在大腸桿菌中合成，剛合成的藥物無(wú)活性，體外通過(guò)肽鏈折疊后被激活，其中一種用于生產(chǎn)瑞替普酶的制備方法為，制備發(fā)酵培養(yǎng)基，主要由KH2PO4、K2HPO4 ·2H2O、(NH4)2SO4、FeSO4·7H2O、CaCl2·2H2O、CoCl2·6H2O、CuSO4·5H2O、MnSO4·H2O、Na2MoO4·2H2O、20%酪蛋白、MgSO4、50mg/ml卡那霉素、葡萄糖、檸檬酸、消泡劑、酵母提取物和H2O組成，按照各組培養(yǎng)液組成要求在蒸餾水中溶解并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，最后在發(fā)酵罐中滅菌即得。藥代動(dòng)力學(xué)
健康志愿者： rPA的劑量范圍在0.1125MU-6MU，當(dāng)劑量增加時(shí)，rPA的血漿活性濃度增加，并呈單指數(shù)方式下降；其半衰期為11-16min；較Alteplase長(zhǎng)4-7倍；AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關(guān)；在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數(shù)方式，較其活性的減低需更長(zhǎng)的時(shí)間。其抗原性的半衰期為0.94-2.7h。在健康受試者，rPA的藥代動(dòng)力學(xué)在不同種族改變似乎不大，其中一項(xiàng)試驗(yàn)表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯不同。急性心肌梗塞病人：將急性心肌梗塞病人隨機(jī)分組。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，以三種方式分別給藥：1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，iv， 2) 10MU+10MU，間隔30分鐘， iv， 3) 15MU iv。在給予rPA 10MU后，測(cè)1)、2)組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度；另外，在給予第二次靜注后，測(cè)定血漿濃度增加的平均值。在給予全部劑蛋15MU后(10+5MU及15MU)，測(cè)得AUC分別為684及719MU)，健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)個(gè)體差異不大，且具有合理的線性關(guān)系，病人的rPA的活性呈雙指數(shù)下降，平均終末半衰期為1 .63-4.15h，與前述健康志愿者的活性呈單指數(shù)下降不同，這一差別可能是由于病人用藥劑蛋高的結(jié)果，在一長(zhǎng)期的血漿濃度以及由于肝臟或腎臟功能損傷時(shí)，可導(dǎo)致排泄減少。
在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs (12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當(dāng)于總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。在健康志愿者，盡管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在第二項(xiàng)研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在15MU組與第一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果相同，且血漿濃度Cmax和AUC在10MU組與15MU組相同，排泄半衰期(≈0.20h≈12min)與第一項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到的一致。
健康志愿者和病人的比較：盡管給予病人的劑童為健康志愿者的3倍，但觀察到AUC及Cmax與劑蛋間有一樣的相關(guān)性?？傊瑀PA的藥代動(dòng)力學(xué)似乎與受試者的疾病情況無(wú)關(guān)。
臨床研究
一項(xiàng)標(biāo)記的開(kāi)放性研究中，154 例急性心肌梗塞患者在癥狀首次出現(xiàn)的6h 內(nèi)開(kāi)始用藥，治療開(kāi)始后60～90 min進(jìn)行血管造影，發(fā)現(xiàn)本品10 U 2瓶靜脈注射對(duì)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈的開(kāi)放，同154例發(fā)病3h后輸注阿替普酶100 mg者相比更有效。第二項(xiàng)開(kāi)放性研究中，在癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)開(kāi)始用藥的324例急性心肌梗塞病人中，比較了本品 20 U與90 min輸注15 mg速釋阿替普酶的療效。在發(fā)病60及90 min時(shí)使用本品的患者動(dòng)脈流通完全恢復(fù)的較多。在兩項(xiàng)研究中，出血并發(fā)癥發(fā)生率相似。 在6010例病人中進(jìn)行的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中比較了本品與標(biāo)準(zhǔn)鏈激酶輸注給藥(60 min內(nèi)靜脈輸注1.5MU)的治療效果，病人均在急性心肌梗塞首次癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)接受治療。35 d后的死亡率，本品組為8.9%，鏈激酶組為9.4%。6個(gè)月后，本品治療組病人的死亡率為11%，鏈激酶治療組病人為 12.1%。這些差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。
藥物相互作用
沒(méi)有研究討論本藥與其他心臟活性藥物的相互作用。在治療前及治療后使用肝素、維生素K拮抗劑及抗血小板藥(阿司匹林、潘生丁等)可能增加出血的危險(xiǎn)。適應(yīng)癥
1.用于成人由冠狀動(dòng)脈梗塞引起的急性心肌梗死的溶栓治療，能改善心肌梗死后的心室功能，并能改善早期再灌注，通暢冠狀動(dòng)脈。 2.用于肺栓塞的溶栓治療。
規(guī)格
注射用瑞替普酶：5MU用法用量
成人靜脈注射，一次10MU，給藥2次，每次緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。本藥應(yīng)在癥狀發(fā)生后12小時(shí)內(nèi)，盡可能早期使用。發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)比發(fā)病后7-12小時(shí)之間使用，治療效果更好。藥物過(guò)量
沒(méi)有rPA過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)。使用rPA時(shí)纖維蛋白原水平降低，可以預(yù)先監(jiān)測(cè)纖維蛋白原的水平。纖維蛋白原及其它凝血成分的減少增加了出血的危險(xiǎn)。如有嚴(yán)重出血發(fā)生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓藥，必要時(shí)輸入新鮮全血或血漿，及抗纖溶藥物。對(duì)抗肝素的作用可使用魚(yú)精蛋白。有關(guān)瑞替普酶的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-03-22）
不良反應(yīng)
1. 出血，包括顱內(nèi)、腹膜后、消化道、泌尿道、呼吸道、穿刺或破損部位出血。顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.8%，其他各類型出血的總發(fā)生率約為21.1%。一旦關(guān)鍵部位發(fā)生嚴(yán)重出血(顱內(nèi)、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜注rPA還未進(jìn)行，應(yīng)立即停用。發(fā)生中風(fēng)(包括顱內(nèi)出血)和其它嚴(yán)重出血事件的病人有可能導(dǎo)致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由于注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細(xì)觀察潛在出血部位(動(dòng)脈穿刺、導(dǎo)管插入等)。 2.可引起再灌注性心律失常。
3.有出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、呼吸困難及低血壓(過(guò)敏反應(yīng))的報(bào)道。
4.罕有引起膽固醇栓塞的報(bào)道。
5.部分反應(yīng)在心肌梗死患者中出現(xiàn)，與使用本藥的因果關(guān)系不明，包括心源性休克、竇性心動(dòng)過(guò)緩、室上性心動(dòng)過(guò)速、快速性室性心律、早期復(fù)極綜合征、期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、肺水腫、心力衰竭、心臟停搏、再發(fā)性心絞痛、復(fù)發(fā)性心肌梗死、心臟穿孔、二尖瓣反流、心包滲出、心包炎、急性心臟壓塞、靜脈血栓形成及電機(jī)械分離。
禁忌
1. 對(duì)本藥過(guò)敏者。 2. 出血性腦卒中病史及6個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中。
3. 有腦血管意外史者。
4. 2個(gè)月內(nèi)曾有顱腦或脊柱手術(shù)或外傷者。
5. 顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤患者。
6. 有出血傾向者。
7. 未能控制的嚴(yán)重高血壓患者。
注意事項(xiàng)
1. 以下情況慎用：(1)對(duì)其他纖溶酶原激活藥過(guò)敏者。(2)先前曾行非壓縮性血管穿刺的患者。(3)近10日內(nèi)接受過(guò)大手術(shù)者。(4)腦血管疾病患者。(5)近10日內(nèi)消化道或泌尿道出血者。(6)近10日內(nèi)外傷者。(7)收縮壓高于24kPa(180mmHg)或舒張壓高于14.7kPa(110mmHg)的高血壓患者。(8)高度可能存在左心血栓(二尖瓣狹窄伴心房顫動(dòng))的患者。(9)急性心包炎患者。(10)亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎患者。(11)止血功能障礙(包括繼發(fā)于嚴(yán)重肝腎疾病的凝血功能障礙)患者。(12)糖尿病引起的出血性視網(wǎng)膜病變或其他出血性眼病患者。(13)敗血癥性栓塞性靜脈炎或嚴(yán)重感染部位存在動(dòng)靜脈瘺患者。(14)嚴(yán)重肝腎功能不全者。 2. 由于纖維蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治療期間，必須仔細(xì)觀察所有潛在出血點(diǎn)(包括導(dǎo)管插入部位、穿刺點(diǎn)、切開(kāi)點(diǎn)及肌注部位)，應(yīng)盡量避免大血管不可壓迫的穿刺(如頸靜脈或鎖骨下靜脈)。
3. 在用藥期間，如果必須進(jìn)行動(dòng)脈穿刺，最好采用上肢末端的血管，穿刺后，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包扎，反復(fù)觀察有無(wú)滲血。用藥期間，病人的肌肉注射和非必須的搬動(dòng)應(yīng)盡量避免。靜脈穿刺在必須進(jìn)行時(shí)，操作應(yīng)特別仔細(xì)。
4. 一旦發(fā)生嚴(yán)重出血(局部無(wú)法加壓止血)，必須立即停用抗栓治療。另外，如果出血發(fā)生在第一次靜注后，第二次靜注應(yīng)該停用。
5. 本藥應(yīng)在出現(xiàn)癥狀后盡早使用。給藥后應(yīng)備治療心動(dòng)過(guò)緩、室性興奮性增高的抗心律失常藥物。
6. 孕婦及哺乳期婦女用藥：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本藥有致流產(chǎn)作用，妊娠期用藥須權(quán)衡利弊。FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。本藥可能隨乳汁分泌，哺乳期婦女用藥須權(quán)衡利弊。
7. 藥物對(duì)兒童的影響：兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。
8. 藥物對(duì)老人的影響：70歲以上老人，尤其是收縮壓高于21.3kPa(160mmHg)者，用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。
9. 藥物對(duì)檢驗(yàn)值或診斷的影響：本藥可影響凝血試驗(yàn)、纖維蛋白溶解活性檢測(cè)結(jié)果。
10. 用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)肌酸磷酸激酶(CPK)釋放總量減少、心酶“沖洗現(xiàn)象”(早期CPK峰)。