133454-47-4
中文名稱
伊潘立酮
英文名稱
ILOPERIDONE
CAS
133454-47-4
分子式
C24H27FN2O4
MDL 編號(hào)
MFCD00866688
分子量
426.48
MOL 文件
133454-47-4.mol
更新日期
2025/01/02 14:44:49
133454-47-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
伊潘利酮伊潘立酮
20MG/100MG/1KG
1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮
英文別名
HP 873Fanapt
ZoMaril
ILOPERIDONE
Iloperidone-P88
Iloperidone(Fanapt)
Iloperidone solution
Iloperidone(ILO-522,HP-873)
1,2-Benzisoxazole,ethanone deriv.
Iloperidone P88 metabolite-13DD3 (Racemic)
所屬類別
原料藥：抗精神病藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)118-120°C
沸點(diǎn)593.7±50.0 °C(Predicted)
密度1.204±0.06 g/cm3(Predicted)
閃點(diǎn)9℃
儲(chǔ)存條件-20°C Freezer, Under Inert Atmosphere
溶解度DMSO：可溶，5mg/mL，澄清
酸度系數(shù)(pKa)8.43±0.20(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
Merck14,4900
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H301-H413
防范說(shuō)明P273-P301+P310+P330
危險(xiǎn)品標(biāo)志F,T
危險(xiǎn)類別碼11-23/24/25-39/23/24/25
安全說(shuō)明16-36/37-45
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)UN2811 - class 6.1 - PG 3 - EHS - Toxic solids, organic, n.o.s., HI: all
WGK Germany1
RTECS號(hào)KM5777850
海關(guān)編碼29349990
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)133454-47-4(Hazardous Substances Data)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
非典型抗精神病藥物
伊潘立酮(iloperidone)是一種非典型抗精神病藥物，為5-羥色胺-2(5-HT2)和多巴胺2(D2)雙重拮抗劑，伊潘立酮的研發(fā)過(guò)程有點(diǎn)戲劇性，最初由赫斯特-羅素制藥公司合成并鑒定，后來(lái)該公司決定放棄對(duì)其的進(jìn)一步開(kāi)發(fā), 并將其轉(zhuǎn)讓給Titan制藥公司；1997年1月, Titan制藥公司又將本品二次轉(zhuǎn)讓給了諾華公司，后者投資本品的III期臨床開(kāi)發(fā)并承擔(dān)除了日本(Titan制藥公司仍保留本品在日本的開(kāi)發(fā)權(quán))以外的全球范圍的本品注冊(cè)費(fèi)用；然而, Vanda制藥公司于2004年又從諾華公司獲得本品的開(kāi)發(fā)權(quán)。2009年5月6日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)由美國(guó)Vanda Pharma公司開(kāi)發(fā)成功伊潘立酮（商品名：Fanapt）上市，臨床上主要用于治療成年人精神分裂癥。伊潘立酮作為口服非典型抗精神病藥物, 對(duì)減輕精神分裂患者的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑) 和陰性癥狀( 如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、社交淡漠、少語(yǔ)) 均有明顯效果。伊潘立酮屬于5-HT2 /D2 受體拮抗劑, 對(duì)多巴胺D3 受體也有很高的親和力, 對(duì)腎上腺素a1受體、多巴胺D4 受體、5-HT6 和5-HT7 也具有適當(dāng)?shù)挠H和力, 對(duì)5-HT1A、多巴胺D1和組胺H1受體有較低的親和力。與目前使用的抗精神病藥物比較, 短期、長(zhǎng)期的安全試驗(yàn)結(jié)果顯示, 伊潘立酮的不良反應(yīng)要少些, 患者體質(zhì)量增加幅度較小, 伊潘立酮不會(huì)誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病, 患者錐體外系癥狀也較少( 如無(wú)靜坐不能、無(wú)高催乳素血癥、嗜睡發(fā)生率下降、認(rèn)知能力下降較少等) 。臨床研究結(jié)果顯示, 伊潘立酮具有良好的安全性和耐受性, 代謝情況良好, 主要通過(guò)肝臟代謝排出體外。伊潘立酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為眩暈、口干、疲乏、鼻充血、體位性低血壓、嗜睡、心率加快、體質(zhì)量增加和QT間期延長(zhǎng)等。伊潘立酮能增加老年癡呆性精神病患者的死亡危險(xiǎn), 所以老年癡呆性精神病患者不可使用此藥。
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理化性質(zhì)
本品為白色至灰白色結(jié)晶粉末, 在水中幾乎不溶, 在鹽酸中微溶, 在氯仿、乙醇、甲醇及乙腈中易溶。藥理作用
伊潘立酮是一種哌啶基苯唑衍生物, 在嚙齒類動(dòng)物中, 對(duì)5-HT2受體具有較高的親和力(IC50=9.3nmol/L) , 而對(duì)D2受體的親和力則相對(duì)降低了一個(gè)數(shù)量級(jí)(IC50=109nmol/L); 對(duì)腎上腺素a1受體亦具極高的親和力(IC50=0.4 nmol/L) , 但對(duì)a2、5-HT1A、O和D1受體的親和力則低得多(IC50分別為60、210、180 和750nmol/L )。本品不與毒蕈堿乙酰膽堿受體和N-甲基-D-天門冬氨酸離子通道位點(diǎn)結(jié)合。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明, 本品具有與其他非典型抗精神病藥物一樣的藥理學(xué)特性, 即具對(duì)中腦邊緣的選擇性作用和抗精神病癥狀作用, 因而致低EPS發(fā)生率。
活體外受體放射自顯影術(shù)研究發(fā)現(xiàn), 連續(xù)19天給大鼠腹腔注射5mg/kg劑量的本品, 能夠顯著減少額葉皮質(zhì)中5-HT2受體的數(shù)量, 但不影響受體親和性, 而且也不影響伏隔核和紋狀體6個(gè)區(qū)域中D2 受體的數(shù)量和親和性。這是本品與氟哌啶醇明顯不同之處, 后者能夠增加這些區(qū)域D2受體的數(shù)量(這或許是其EPS發(fā)生率高的因素之一)。
在表達(dá)有人D2A受體和人a2C腎上腺素能受體的HEK-293和CHO-K1 細(xì)胞中考察本品對(duì)麥角二乙胺(LSD)激動(dòng)劑活性影響的研究顯示, LSD對(duì)D2A受體和a2C腎上腺素能受體的激動(dòng)劑活性(pIC50分別為8.69 +/-0.08 和8.73+/-0.05) 均能被本品完全阻斷[pKB分別為(8.684+/-0.14)和(8.13+/-0.03)]。所以, 對(duì)a2C腎上腺素能受體的阻斷可能增強(qiáng)D2受體阻斷所致的抗精神病作用。
放射配體結(jié)合試驗(yàn)顯示, 本品對(duì)a1腎上腺素能受體以及D3和5-HT2A受體具高親和力, 表明其為一潛在的具有較少副作用的廣譜抗精神病藥物。
合成方法
（1）以間二氟苯為起始原料, 經(jīng)傅-克?；磻?yīng), 再與羥胺反應(yīng)成肟, 在強(qiáng)堿氫化鈉作用下發(fā)生分子內(nèi)取代反應(yīng)成環(huán), 再與1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮反應(yīng), 得到伊潘立酮。
圖1為人工合成伊潘立酮反應(yīng)路線圖。
（2）以間氟苯酚為起始原料, 經(jīng)傅-克?；? 再與羥胺反應(yīng)成肟,肟與乙酸酐發(fā)生取代反應(yīng)后, 在氫化鈉作用下發(fā)生分子內(nèi)取代反應(yīng)成環(huán), 再與1-[4-( 3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮反應(yīng), 得到伊潘立酮。
藥物相互作用
1. 本品不是CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19或CYP2E1的底物, 因此本品與這些酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)不會(huì)發(fā)生相互作用。本品主要通過(guò)CYP3A4 和CYP2D6 代謝。CYP3A4抑制劑(如酮康唑)或CYP2D6抑制劑(如氟西汀、帕羅西汀)抑制本品代謝并使血藥濃度水平增加。2. 人體肝微粒體體內(nèi)試驗(yàn)表明, 本品對(duì)CYP1A1,CYP1A2, CYP2A 6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9或CYP2E1 酶代謝的藥物無(wú)抑制作用, 對(duì)CYP1A2,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4和CYP3A5酶未產(chǎn)生酶誘導(dǎo)效應(yīng)。
3. 本品應(yīng)避免與延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。包括IA類抗心律失常藥(奎尼丁、普魯卡因胺)或III類抗心律失常藥(胺碘酮、索他洛爾)；抗精神病藥物(氯丙嗪、硫利達(dá)嗪)；抗菌藥(加替沙星、莫西沙星)；其他(戊雙脒、左旋乙酰美沙酮)。本品應(yīng)避免使用于先天性QT間期延長(zhǎng)和有心律失常病史的患者。
不良反應(yīng)
與目前使用的抗精神病藥物比較, 短期、長(zhǎng)期的安全試驗(yàn)結(jié)果顯示, 本品的不良反應(yīng)少, 患者體質(zhì)量增加幅度較小, 不會(huì)誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病, 患者錐體外系癥狀(如無(wú)靜坐不能、無(wú)高催乳素血癥、嗜睡發(fā)生率下降、認(rèn)知能力下降較少等) 也較少。臨床研究結(jié)果顯示, 本品具有良好的安全性和耐受性, 代謝情況良好, 主要通過(guò)肝臟代謝排出體外。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為眩暈、口干、疲乏、鼻充血、體位性低血壓、嗜睡、心率加快、體重增加和QT 間期延長(zhǎng)等。本品能增加老年癡呆性精神病患者的死亡危險(xiǎn), 所以老年癡呆性精神病患者不可使用此藥。知識(shí)產(chǎn)權(quán)與專利
國(guó)內(nèi)有關(guān)伊潘立酮的專利有兩個(gè)，申請(qǐng)人均為瑞士諾瓦提斯公司，其一是伊潘立酮和星狀聚合物的貯庫(kù)制劑，2002年申請(qǐng)，至今未授權(quán)，屬于特殊制劑劑型的組合物專利，與申報(bào)伊潘立酮及片無(wú)關(guān)；另一個(gè)是伊潘立酮的新用途專利，2002年申請(qǐng)，2005年授權(quán)，保護(hù)范圍是伊潘立酮在包括雙極型情感障礙在內(nèi)的情感障礙的治療中的用途，并不是精神分裂的用途，也不影響伊潘立酮及片的申報(bào)。