127779-20-8
中文名稱
沙奎那韋
英文名稱
Saquinavir
CAS
127779-20-8
分子式
C38H50N6O5
MDL 編號(hào)
MFCD00866925
分子量
670.84
MOL 文件
127779-20-8.mol
更新日期
2024/06/03 14:41:43
127779-20-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[(叔丁基氨基)甲酰]八氫-2(1H)-異喹啉基]-2-羥基-1-芐基丙基]-2-[(2-喹啉甲酰)氨基]-丁二酰胺沙奎那韋
沙喹那韋
沙奎那維
雙喹納韋
英文別名
2-[[2-METHYL-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]AMINO]PYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID(2S)-N-[(2S,3R)-4-[(3S,4AS,8AS)-3-(TERT-BUTYLCARBAMOYL)-3,4,4A,5,6,7,8,8A-OCTAHYDRO-1H-ISOQUINOLIN-2-YL]-3-HYDROXY-1-PHENYL-BUTAN-2-YL]-2-(QUINOLINE-2-CARBONYLAMINO)BUTANEDIAMIDE
FLUNIXIN
FLUNIXINE
n1-[(1s,2r)-3-[(3s,4as,8as)-3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2(1h)-isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]-butanediamide
SAGUINAVIR
SAQUINAVIR
SAQUINAVIRMESYLATE(SUBJECTTOPATENTFREE)
(S)-N-[(aS)-a-[(1R)-2-[(3S,4aS,8aS)-3-(tert-Butylcarbamoyl)octahydro-2(1H)-isoquinolyl]-1-hydroxyethyl]phenethyl]-2-quinaldamidosuccinamide
Butanediamide, N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2(1H)-isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]-, (2S)- (9CI)
Butanediamide, N1-[3-[3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2(1H)-isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]-, [3S-[2[1R*(R*),2S*],3a,4ab,8ab]]-
Ro 31-8959/000
Sch 52852
N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2(1H)-isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]-butanediamide
Ro-31-8959/003：Invirase
(3S)-N-tert-Butyl-2-[(2R,3S)-3-[N-(2-quinolinylcarbonyl)-3-carbamoylalanylamino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-1,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,8aβ-decahydroisoquinoline-3α-carboxamide
(4aS,8aβ)-N-tert-Butyldecahydro-2-[(2R,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-[[(2S)-3-carbamoyl-2-(2-quinolinylcarbonylamino)propanoyl]amino]butyl]isoquinoline-3α-carboxamide
所屬類別
原料藥：抗病毒類藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色結(jié)晶性固體。[α]D23-55.9°(C=0.5，甲醇)。21℃時(shí)水中的溶解度為0.22g/100ml。
比旋光度D20 -55.9° (c = 0.5 in methanol)
沸點(diǎn)1015.0±65.0 °C(Predicted)
密度1.211±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度DMSO : 100 mg/mL (149.07 mM; Need ultrasonic)
酸度系數(shù)(pKa)11.05±0.46(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色White to off-white
水溶解性35.8mg/L(25 ºC)
BCS Class4
CAS 數(shù)據(jù)庫127779-20-8(CAS DataBase Reference)
制備方法
方法一
N-鄰苯二甲?；?(S)-苯丙氨酰氯(I)(31.35g，0.1mo1)和1，1，2-三[(三甲硅基)氧]乙烯(Ⅱ)(62.8g，0.215mo1)混合，在95～100℃下加熱4h。冷至室溫，加入40ml 0.6mol/L鹽酸水溶液和100ml二氧六烷的混合液。形成的二相溶液在80～85℃下加熱30min后，冷至室溫。加入15g氯化鈉，用乙醚提取(先100ml后50m1)。提取液合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物用50ml乙酸乙酯和90ml正己烷結(jié)晶，得19.5g米色的固體，即為1-羥基-4-苯基-3(S)-鄰苯二甲酰亞氨基-2-丁酮(Ⅲ)，收率63%，熔點(diǎn)108～112℃，[α]D20-187.9°(C=0.876，乙醇)。化合物(Ⅲ)(34.09g，0.11mo1)溶于80ml二氯乙烷，在攪拌下，加入二氫吡咯(DHP)(10.16g，0.12mo1)和150mg對(duì)甲苯磺酸單水合物，在20℃下攪拌16h。反應(yīng)液用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗，然后濃縮。剩余物溶于220ml四氫呋喃，在冰鹽浴冷卻和攪拌下，滴加溶于水(20m1)的硼氫化鈉(10.8g，0.29mo1)溶液，控制滴加的迅速以維持反應(yīng)液的溫度在0℃以下。加畢，在0℃繼續(xù)攪拌15min，然后加水稀釋。用2mol/L硫酸調(diào)至Ph=7，蒸出大部分四氫呋喃。產(chǎn)生的溶液用二氯甲烷提取，提取液用鹽水洗后濃縮。剩下的粗品溶于110ml吡啶，在攪拌下滴加甲磺酰氯(15.11g，0.13mo1)。滴畢，在20℃下攪拌16h后濃縮。剩余物在乙酸乙酯和2mol/L硫酸水溶液之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用鹽水洗，濃縮。得到的產(chǎn)物溶于154ml乙醇，加入1.1g對(duì)甲苯磺酸單水合物，在20℃下攪拌1h，再在4℃下放置過夜。過濾收集析出的沉淀，用乙醇和乙醚洗，然后用乙醇重結(jié)晶，得12.62g白色固體，即為2?-(甲磺酰氧基)-4-苯基-3(S)-鄰苯二甲酰亞胺基-l-丁醇(Ⅳ)，收率29%，熔點(diǎn)180～182℃，[α]D20-100.5°(C=0.4，甲醇)。
化合物(Ⅳ)(150g，0.386mo1)溶于350ml二甲基甲酰胺中，在＜30℃下，加入叔丁醇鉀(47．5g，0．424m01)在250ml二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃下攪拌1h。將反應(yīng)液傾入1L甲苯、50ml濃鹽酸和500g冰所成的混合液中。分層，分出的水層用甲苯(2×500m1)提取。提取液和有機(jī)層合并，依次用水(2×500m1)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500m1)、水(2×500m1)和鹽水(2×500m1)洗，干燥，濃縮。剩余物用250ml甲醇浸漬后過濾，濾餅用200ml甲醇洗，得78.4g奶油色固體，為2(S)-[2-苯基-1(S)-鄰苯二甲酰亞胺基乙基]環(huán)氧乙烷(V)，收率69%，熔點(diǎn)180～182℃，[α]D20-155.2°(C=0.5，二氯甲烷)。
化合物(Ⅵ)(14.52g，61mm01)和化合物(V)(17.87g，61mmo1)溶于120ml二甲基甲酰胺，在120℃下加熱8.5h。蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用鹽水洗后濃縮，剩余物用硅膠柱層析，用乙醚-正己烷-甲醇(9.5：9.5：1)洗脫。得25.9g類白色化合物，即為N-叔丁基十氫-2-(2R)羥基-4-苯基3(S)-鄰苯二甲酰亞胺基丁基-(4αS，8αS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅶ)，收率80%。用相同的溶劑結(jié)晶，可得用于分析的樣品。
化合物(Ⅶ)(26.55g，50mmo1)溶于100ml乙醇，加入25ml 33%甲胺的乙醇溶液，在室溫下攪拌1h。濃縮，剩余物溶于250ml乙醇，加入250ml 4mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌過夜。濃縮，剩余物溶于水，然后用乙酸乙酯洗，并用固體碳酸鈉堿化，再用二氯甲烷提取。提取液用鹽水洗，濃縮。剩下的棕色固體用乙醚浸漬，得17.48g白色固體，為2-(3(S)-氨基-2?-羥基-4-苯基丁基)-N-叔丁基十氫-(4αS，8αS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅷ)，收率87%，熔點(diǎn)173～175℃(乙腈重結(jié)晶)，[α] D20-104.9°(C=0.5，甲醇)。
化合物(Ⅷ)(562mg，1.4mmo1)溶于20ml四氫呋喃，在冰浴冷卻下，加入苯氧羰基-L-門冬酰胺(CbzAsnOH)(372mg，1.4mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(189mg，1.4mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(317mg，1.54mmo1)和N-乙基嗎啡(161mg，1.4mmo1)。任反應(yīng)液升至室溫，并在室溫下攪拌64h。用乙酸乙酯稀釋，過濾。濾液用10%碳酸鈉水溶液和鹽水洗，濃縮。剩余物用硅膠柱層析，以二氯甲烷-甲醇(9：1)洗脫，得438mg產(chǎn)物，為2-[3(S)-[[N-(苯氧羰基)-L-門冬?；鵠氨基]-2?-羥基-4-苯基丁基]-N-叔丁基十氫-(4αS，8αS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅸ)，收率48%。
化合物(Ⅸ)(4.76g，7.3mmo1)溶于。73ml乙醇，在10%鈀-炭催化劑存在下，室溫和常壓氫化16h。過濾除去催化劑，濾液濃縮。剩余物溶于甲苯，再濃縮。剩余物再溶于36.5ml四氫呋喃，在冰浴冷卻和攪拌下，加入喹啉-2-羧酸(1.26g，7.3mmo1)、l-羥基苯三唑水合物(985mg，7.3mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(1.5g，7.3mmo1)和N-乙基嗎啉(840mg，7.3mmo1)。任反應(yīng)液升至生溫，攪拌16h。過濾，濾液用水、10%碳酸鈉水溶液和鹽水洗。濃縮，剩余物月硅膠柱層析，用二氯甲烷-甲醇(92.5：7.5)洗脫。得3.09g沙奎那韋，收璋63%，D20-55.9°(C=0.5，甲醇)。
常見問題列表
艾滋病藥
沙奎那韋又名雙喹納韋、沙奎那維，沙喹那韋。第一個(gè)上市治療艾滋病的蛋白酶抑制劑(PIs)。PIs通過干擾一種被稱作HIV蛋白酶的酶來阻止艾滋病病毒在其生命周期后期的復(fù)制。這導(dǎo)致體內(nèi)的艾滋病病毒結(jié)構(gòu)紊亂并且不易傳播。臨床常用甲磺酸沙奎那韋治療Ⅰ型人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。適應(yīng)癥
沙奎那韋可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療成人HIV-1感染。1995年12月，沙奎那韋（Saquinavir）成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的HIV蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitor），用于治療人類免疫缺陷病毒感染患者。這是一個(gè)全新的品類。默沙東、羅氏、雅培等都是最早研發(fā)蛋白酶抑制劑的藥企。一年后，另一種全新品類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）也被發(fā)現(xiàn)，奈韋拉平（Nevirapine）就是其中一種。新品類藥物的不斷涌現(xiàn)為聯(lián)合抗病毒治療方式奠定了基礎(chǔ)，科學(xué)家們也開始往聯(lián)合用藥方向開始探索，力求解決單藥易耐藥和高毒性的問題。
沙奎那韋（Saquinavir）不僅可以很好地同Mpro蛋白結(jié)合，還能夠和2019新型冠狀病毒的S蛋白相結(jié)合，可以同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)部和表面阻止病毒的擴(kuò)增。
不良反應(yīng)
本品臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)與扎西他濱和/或齊多夫定聯(lián)合用藥時(shí)，沙奎那韋并不增加或改變這兩藥的毒性。臨床試驗(yàn)中，患者對(duì)本品出現(xiàn)最多的不良事件為腹瀉、腹部不適、惡心(包括聯(lián)合用藥中已知的與齊多夫定和扎西他濱相關(guān)毒性反應(yīng))。