1005342-46-0
基本信息
LCL161, 凋亡蛋白抑制因子抑制劑
LCL-161
LCL-161
LCL161
LCL-161 USP/EP/BP
LCL161, inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) family of proteins
LCL161, 98%, inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) family of proteins
(S)-N-((S)-1-Cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)
N-[(1S)-1-Cyclohexyl-2-{(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl]-N2-MethylalaninaMide
(2S)-N-[(1S)-1-Cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-2-thiazolyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)-propanamide
N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-2-thiazolyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)-(2S)-propanamide
物理化學性質(zhì)
常見問題列表
Target | Value |
cIAP | |
XIAP |
LCL161以高親和力與凋亡抑制蛋白因子(IAPs)結(jié)合,并啟動對cIAP1和cIAP2的破壞,其通過胱天蛋白酶的激活進一步誘導細胞凋亡。LCL161單獨給藥時適度抑制表達FLT3-ITD的細胞生長,IC50的范圍為~0.5 μM (Ba/F3-FLT3-ITD 細胞)到~4 μM (MOLM13-luc+ 細胞)。觀察到的LCL161抗D835Y突變體的效力相當高,測試抗Ba/F3-D835Y細胞時,IC50為~50 nM。LCL161 與PKC412結(jié)合治療MOLM13-luc+細胞比其任何一個藥劑單獨使用具有更顯著的細胞殺傷力,Calcusyn復合指數(shù)表明其具有協(xié)同作用。 PKC412和LCL161誘導MOLM13-luc+細胞的凋亡。PKC412 和 LCL161結(jié)合比其單獨使用能夠?qū)е赂叩募毎蛲雎?。LCL161通過與PKC412陽性結(jié)合,抑制基質(zhì)介導的表達FLT3的突變細胞的存活。LCL161抑制Ba/F3.p210細胞的生長,IC50為~100 nM。LCL161與ABL抑制劑,伊馬替尼結(jié)合,能夠協(xié)同抗BCR-ABL表達的細胞。對于在靶蛋白表達點突變的耐藥細胞,LCL161也具有抵抗活性。1000 nM的LCL161能夠大部分或完全殺死耐PKC412的Ba/F3衍生的細胞系,其在FLT3的ATP結(jié)合囊表達含有點突變的FLT3-ITD。100到1000 nM濃度的LCL161也表現(xiàn)出抗Ba/F3細胞的活性, Ba/F3細胞能夠表達各種伊馬替尼和尼羅替尼耐藥的BCR-ABL點突變。 對LCL161抗23細胞系的評估,通過兒科臨床前測試計劃(PPTP)在體外進行96小時。對23種測試PPTP細胞系中的其中3種,10 μM濃度下的LCL161能夠抑制50%的生長。3種細胞系包括2種T細胞ALL細胞系(COG-LL-317和CCRF-CEM),以及間變性大細胞淋巴瘤細胞系(Karpas-299),CCRF-CEM和Karpas-299表現(xiàn)出較低的相對IC50值(分別為0.25和1.6 μM)。 LCL161對人體免疫亞群表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)性能。用LCL161處理T淋巴細胞顯著增強具有激活作用的細胞因子分泌,對 CD4和CD8 T細胞生存或分化的作用很小。LCL161處理外周血單核細胞,在體外合成多肽存在下,顯著增強初始T細胞的啟動。髓樣樹突狀細胞在LCL161作用下表型成熟,表明降低了基于腫瘤抗原對抗疫苗的能力。這些作用可能通過觀察到的典型和非典型NF-κB途徑的激活介導,伴隨LCL161導致抗凋亡分子上調(diào)。