急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(6) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。 なお、新たな情報源の使用により、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: 雌: 2,000 mg/kg、雄: 3,300 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)) (2) ラットのLD50: 雌: 2,000 mg/kg、雄: 3,302 mg/kg (農(nóng)薬抄録 (2009)) (3) ラットのLD50: 雌: 2,200 mg/kg、雄: 3,100 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬工業(yè)會「日本農(nóng)薬學(xué)會誌」第14巻第1號 (1989)、農(nóng)薬抄録 (2009)) (4) ラットのLD50: 2,200 mg/kg (GESTIS (Access on June 2020)) (5) ラットのLD50: 2,200~2,877 mg/kg (HSDB (Access on June 2020)) (6) ラットのLD50: 2,780 mg/kg (EPA Pesticides RED (1995)、食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009))
経皮
【分類根拠】 (1)~(5) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ウサギのLD50: > 2,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009)、HSDB (Access on June 2020)) (2) ウサギのLD50: 10,000 mg/kg (EPA Pesticides RED (1995)) (3) ウサギのLD50: > 10,000 mg/kg (GESTIS (Access on June 2020)) (4) ラットのLD50: 3,170 mg/kg (HSDB (Access on June 2020)) (5) ラットのLD50: > 4,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における液體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。 なお、新たな情報源の使用により、舊分類から分類結(jié)果を変更した。 ばく露濃度が飽和蒸気圧濃度 (4.8E-004 mg/L) よりも高いため、ミストとしてmg/Lを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
【根拠データ】 (1) ラットのLC50 (4時間): > 1.75 mg/L (EPA Pesticides RED (1995)、食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009)、GESTIS (Access on June 2020)、HSDB (Access on June 2020)) (2) ラットのLC50 (4時間): > 4.33 mg/L (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009)、HSDB (Access on June 2020))、4.33 mg/Lは発生可能な最高濃度であり、死亡例なし (農(nóng)薬抄録 (2009)) (3) 本物質(zhì)の蒸気圧: 3.14E-005 mmHg (25℃) (HSDB (Access on May 2020)) (飽和蒸気圧濃度換算値: 4.8E-004 mg/L)
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はEPA OPP 81-5に準(zhǔn)拠したウサギを用いた皮膚刺激性試験で、非刺激物と報告されている (EPA Pesticides RED (1995))。 (2) 本物質(zhì)のウサギを用いた皮膚刺激性試験が実施され、皮膚に対して軽度の刺激性が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬工業(yè)會「日本農(nóng)薬學(xué)會誌」第14巻第1號 (1989)、農(nóng)薬抄録 (2009))。 (3) 本物質(zhì)のウサギを用いた皮膚刺激性試験では軽度の刺激性が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬工業(yè)會「日本農(nóng)薬學(xué)會誌」第14巻第1號 (1989)、農(nóng)薬抄録 (2009))。
【參考データ等】 (4) 本物質(zhì)のS體 (CAS番號 87392-12-9) のウサギを用いた皮膚刺激性試験が実施され、皮膚に対して軽度の刺激性が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はEPA OPP 81-4に準(zhǔn)拠したウサギを用いた眼刺激性試験で、非刺激物と報告されている (EPA Pesticides RED (1995))。 (2) 本物質(zhì)のウサギを用いた眼刺激性試験が実施され、軽度の刺激性が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。 (3) 本物質(zhì)のウサギを用いた眼刺激性試験では刺激性は認(rèn)められなかった(食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬工業(yè)會「日本農(nóng)薬學(xué)會誌」第14巻第1號 (1989))。
【參考データ等】 (4) 本物質(zhì)のS體 (CAS番號 87392-12-9) のウサギを用いた眼刺激性試験が実施され、軽度の刺激性が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分1とした。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はEPA OPP 81-6に準(zhǔn)拠したモルモットを用いた皮膚感作性試験で、感作性陽性と報告されている (EPA Pesticides RED (1995))。 (2) 本物質(zhì)のモルモットを用いた皮膚感作性試験 (ビューラー法及びOptimization法) で、いずれも陽性と報告されている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬工業(yè)會「日本農(nóng)薬學(xué)會誌」第14巻第1號 (1989)、農(nóng)薬抄録 (2009))。
【參考データ等】 (3) 本物質(zhì)のS體 (CAS番號 87392-12-9) のモルモットを用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法) で、陽性と報告されている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬工業(yè)會「日本農(nóng)薬學(xué)會誌」第14巻第1號 (1989))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) in vivoでは、経口投與によるマウスの優(yōu)性致死試験、ラットの肝臓を用いた不定期DNA合成試験、ハムスターの骨髄細(xì)胞を用いた核異常試験において陰性の報告がある (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、EPA Pesticides RED (1995)、農(nóng)薬抄録 (2009))。 (2) in vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験及び哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞を用いた遺伝子突然変異試で陰性、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞を用いた染色體異常試験において陽性、陰性の報告がある (同上)。
発がん性
【分類根拠】 (1)~(4) よりEPAの評価では、肝臓で細(xì)胞増殖を誘発しない用量でNLとされており、(2) も考慮して分類できないとした。
【根拠データ】 (1) 國內(nèi)外の分類機(jī)関による既存分類では、EPAでNL (Not Likely to be Carcinogenic to Humans) (EPA Annual Cancer Report 2019 (Access on September 2020):2017年分類) に分類されている。 (2) 雌雄のラットに本物質(zhì)を2年間混餌投與した慢性毒性/発がん性併合試験において、雌で肝細(xì)胞腺腫及び肝細(xì)胞腺腫とがんの合計の発生率の有意な増加が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。 (3) 雌雄のマウスに本物質(zhì)を18ヵ月間混餌投與した発がん性試験では、投與に関連して発生頻度の増加した腫瘍性病変はなかった (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。 (4) EPAは1994年に雌ラットでみられた肝腫瘍に基づき、本物質(zhì)をグループC (possible human carcinogen) に分類した。しかし、2017年にS-メトラクロールに関する追加のメカニズム研究を考慮に入れて本物質(zhì)の発がん性を再評価した。その結(jié)果、EPAは本物質(zhì)を経口投與したラットの肝腫瘍の発生は、肝細(xì)胞の核內(nèi)受容體 (CAR) の活性化と、それに続く遺伝子発現(xiàn)の変化、一過性の細(xì)胞増殖の増加、肝細(xì)胞病巣の増加、及び肝細(xì)胞毒性 (肝臓重量増加と肝臓肥大) によって開始されることを発見した。その結(jié)果、EPAは本物質(zhì)及びS-メトラクロールを肝臓で細(xì)胞増殖を誘発しない用量でNL (Not Likely to be Carcinogenic to Humans) に分類した (Federal Register Vol.84, No.47 (2019))
生殖毒性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットを用いた混餌による2世代繁殖試験において、親動物毒性 (P世代では異常はみられず、F1世代の雄で甲狀腺相対重量増加、雌で摂餌量減少) がみられる用量 (1,000 ppm) で、児動物ではF1世代の雌雄、F2世代の雌で體重増加抑制がみられている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。 (2) 雌ラットの妊娠6~15日に強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験において、母動物毒性 (摂餌量減少) がみられる用量においても胎児に影響はみられていない (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。 (3) 雌ウサギの妊娠6~18日に強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験において、母動物毒性 (縮瞳、膣出血、體重増加抑制、摂餌量減少) がみられる用量においても胎児に影響はみられていない (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。
【參考データ等】 (4) 雌ラットの妊娠6~15日に強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験において母動物毒性 (死亡 (4/25例)、唾液分泌亢進(jìn)、流涙、強(qiáng)直性あるいは間代性痙攣、體重増加抑制、摂餌量減少) がみられる用量 (1,000 mg/kg/day) において、胎児に低體重、坐骨の骨化遅延等がみられている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (3)~(5) の急性毒性試験において神経癥狀がみられているが癥狀の発現(xiàn)用量が不明であったり、最低用量で影響がみられており區(qū)分を特定できない。しかし、(1)、(2) の一般薬理試験の情報から、區(qū)分1 (中樞神経系) とした。なお、新たな情報源を用い、データを見直したため舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) マウスを用いた強(qiáng)制経口投與による一般薬理試験 (用量:0、200、600、1,000 mg/kg) において、最低用量である200 mg/kg (區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で中樞神経系への影響 (200 mg/kgで発現(xiàn)した癥狀は不明。この試験において中樞神経系への影響を示す所見: 痙攣、洗顔運(yùn)動、過敏反応、挙尾反応及びその後の抑制傾向?;剀灔丛囼Yで自発運(yùn)動量の低下) がみられている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。 (2) マウス、ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による一般薬理試験 (用量: 0、30、100、300、1,000 mg/kg) において、マウスでは、100 mg/kg (區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で中樞神経系への影響 (100 mg/kgで発現(xiàn)した癥狀は不明。この試験において挙尾、痙縮、痙攣、探索行動?自発運(yùn)動?觸刺激反応?疼痛反応の抑制、散瞳等) 、ラットでは1,000 mg/kgで觸刺激反応の亢進(jìn)がみられている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。食安委 農(nóng)薬評価書 (2009) では、ラットよりマウスで感受性が高いとしている。 (3) ラットを用いた単回経口投與毒性試験 (LD50値: 雄: 3,300 mg/kg、雌: 2,000 mg/kg) において、雄では2,500 mg/kg (區(qū)分2超) 以上、雌では2,000 mg/kg (區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上で死亡がみられ、癥狀として軟便、縮瞳、流涙、流涎、虛脫、呼吸困難、円背位、振戦、歩行失調(diào)、強(qiáng)直性痙攣、正向反射消失、接觸に対する過敏反応等がみられている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009))。癥狀の発現(xiàn)した用量は不明であったが、少なくとも死亡発現(xiàn)用量では、これらの癥狀の主なものはみられたものと考えられる。 (4) ウサギを用いた単回経皮投與毒性試験 (LD50値: > 2,000 mg/kg) において、2,000 mg/kg (區(qū)分2の範(fàn)囲) で死亡はみられず、自発運(yùn)動低下、歩行失調(diào)が認(rèn)められている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009))。 (5) ラットを用いた単回吸入ばく露試験 (LC50: > 4.33 mg/L) において、4.33 mg/L (區(qū)分2の範(fàn)囲) で死亡はみられず、自発運(yùn)動低下、立毛が認(rèn)められている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009)、農(nóng)薬抄録 (2009))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 本物質(zhì)のヒトでの反復(fù)ばく露に関する報告はない。実験動物の経口経路の試験では、(1)、(2) より、區(qū)分2までの用量で標(biāo)的臓器を特性できる毒性所見がないことから、経口経路では區(qū)分に該當(dāng)しないと考えられる。しかし、他経路での毒性情報がないことから、分類できないとした。
【根拠データ】 (1) ラットの90日間混餌投與試験では、3,000 ppm (雄/雌: 210/259 mg/kg/day相當(dāng)、いずれも區(qū)分2超) の雄で総タンパク質(zhì)、グロブリン増加、A/G比減少、尿中白血球數(shù)増加、腎尿細(xì)管好塩基性変化、膵腺房細(xì)胞萎縮がみられたとの報告がある (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。 (2) ラットの2年間混餌投與試験では、3,000 ppm (雄/雌: 141/180 mg/kg/day相當(dāng)、いずれも區(qū)分2超) で変異肝細(xì)胞巣 (総數(shù)) の増加、さらに雄では肝比重量増加、雌では変異肝細(xì)胞巣 (好酸性細(xì)胞) の増加がみられたとの報告がある (食安委 農(nóng)薬評価書 (2009))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。本有害性クラスの內(nèi)容に変更はない。