急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:約 5,630 mg/kg(4,570 mg/kg(雄)、7,220 mg/kg(雌))(OECD TG 401)(EU CLH提案文書 (2019)) (2)ラット(雌)のLD50:> 2,000 mg/kg(OECD TG 423)(EU CLH提案文書 (2019))
経皮
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:> 2,000 mg/kg(OECD TG 402)(EU CLH提案文書 (2019)) (2)ウサギのLD50:> 2,000 mg/kg(OECD TG 402)(EU CLH提案文書 (2019))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における液體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、ばく露濃度は飽和蒸気圧濃度(0.27 mg/L)を超えるため、ミストと判斷した。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50(4時(shí)間):> 5.2 mg/L(OECD TG 403)(EU CLH提案文書 (2019)) (2)ラットのLC50(4時(shí)間):> 5.9 mg/L(EU CLH提案文書 (2019))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=6)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、72時(shí)間観察)において、4例でごく軽微な紅斑がみられたが、24時(shí)間以內(nèi)に完全回復(fù)した(紅斑?痂皮スコア:0/0/0/0/0/0、浮腫スコア:0/0/0/0/0/0)との報(bào)告がある(EU CLH提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。 (2)ウサギ(n=3)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、半閉塞、4時(shí)間適用、3日観察)において全例で浮腫はみられなかった。24時(shí)間後にごく軽微な紅斑がみられたが、72時(shí)間後には皮膚反応がみられなかった(紅斑?痂皮スコア:0.7/0.3/0.3)との報(bào)告がある(EU CLH提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分2Bとした。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=3)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、GLP、5日観察)において、みられた癥狀はすべて5日以內(nèi)に完全に回復(fù)した(角膜混濁スコア:0/1.7/1.7、虹彩炎スコア:0/0.7/0.7、結(jié)膜発赤スコア:0.3/1/1、結(jié)膜浮腫スコア:0/0.3/0.7)との報(bào)告がある(REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。
【參考データ等】 (2)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、GLP、7日観察)において、みられた癥狀はすべて72時(shí)間以內(nèi)に完全に回復(fù)した(角膜混濁スコア:0/0/0/0/0/0、虹彩炎スコア:0/0/0/0/0/0、結(jié)膜発赤スコア:0/0/0.7/0.3/0/0、結(jié)膜浮腫スコア:0/0/0/0/0/0)との報(bào)告がある(EU CLH提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)モルモット(n=10)を用いた改変Buehler試験(OECD TG 406、GLP、惹起:100%溶液)において、惹起24、48時(shí)間後の陽(yáng)性率はともに0%(0/10例)であったとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。 (2)モルモット(n=10)を用いたMaximisation試験(OECD TG 406、GLP、皮內(nèi)投與:10%溶液)において、惹起24、48時(shí)間後に全例で陽(yáng)性反応はみられなかったとの報(bào)告がある(REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)マウスの末梢血赤血球を用いた小核試験(強(qiáng)制経口投與、2日間)で陰性の結(jié)果が得られている(REACH登録情報(bào) (Accessed on May 2020)、CLH Report (2019))。 (2)細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性の結(jié)果が得られている(CLH Report (2019))。 (3)ほ乳類培養(yǎng)細(xì)胞(CHO)を用いた遺伝子変異試験で陰性の結(jié)果が得られている(CLH Report (2019))。 (4)ほ乳類培養(yǎng)細(xì)胞(CHO)を用いた染色體異常試験で陰性の結(jié)果が得られている(CLH Report (2019))。
発がん性
【分類根拠】 (1)~(5)より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1)國(guó)內(nèi)外の分類機(jī)関による既存分類では、IARCでグループ3に(IARC Suppl. 7 (1987))、EPAでグループC(Possible Human Carcinogen)に分類されている(EPA Cancer Annual Report 2018 (Accessed Aug. 2020):1995年分類)。ただし、IARC分類は初期のNCI (1978)報(bào)告までのデータでの古い評(píng)価であり(IARC 30 (1983))、本分類には利用できない。 (2)ラットの2年間慢性毒性/発がん性試験(混餌投與)では、10,000 ppm(500 mg/kg/day)までの用量で、発がん性の証拠は認(rèn)められなかった(JMPR (1996)、CLH Report (2019)、NCI (1978))。 (3)ラットの2年間慢性毒性/発がん性試験(混餌投與)では、6,000 ppm以上で肝臓の腫瘍性病変の発生頻度と重篤度に用量相関性が認(rèn)められ、中及び高用量群(12,000及び24,000 ppm)で肝細(xì)胞腺腫と肝細(xì)胞がんの増加が認(rèn)められた。ただし、全投與群に胃と盲腸の出血、腎臓病変、貧血など全身毒性がみられた(JMPR (1996)、CLH Report (2019))。本物質(zhì)は全身毒性を生じる用量で発がん性を示すと結(jié)論された(JMPR (1996))。 (4)マウスの78週間発がん性試験(混餌投與)では、100 mg/kg/day以上の雌雄に肝臓の好酸性巣及び好酸性細(xì)胞を有する腺腫が高頻度に認(rèn)められた(JMPR (1996))。 (5)マウスの12カ月間発がん性試験(混餌投與)では、中及び高用量群(6,000及び12,000 ppm)で用量依存的な體重低下と高用量群では死亡率増加もみられたが、これらの用量で肝細(xì)胞腺腫及び肝細(xì)胞がんの発生頻度増加が認(rèn)められた(JMPR (1996)、CLH Report (2019))。肝細(xì)胞腺腫とがんの合計(jì)発生率は対照群、6,000及び12,000 ppm群で1.9、24.5及び75%であり、12,000 ppm群には肝臓の血管內(nèi)皮肉腫(42% vs 対照群0%)も認(rèn)められている(CLH Report (2019))。JMPRは本試験結(jié)果に関して、本物質(zhì)は肝臓に毒性を示し、全身毒性を生じる用量で発がん性を示すと結(jié)論した(EPA(1995)、JMPR (1996))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた混餌投與による二世代生殖毒性試験(OECD TG416)において、500 mg/kg/dayで親動(dòng)物及び児動(dòng)物に體重減少及び體重増加抑制のみがみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019)、JMPR (1996))。 (2)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414)において、発生毒性がみられなかったとの報(bào)告がある(CLH Report (2019)、JMPR (1996))。 (3)ウサギを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414)において、発生毒性がみられなかったとの報(bào)告がある(CLH Report (2019)、JMPR (1996))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (1)~(4)より、経口、経皮経路では區(qū)分に該當(dāng)しない。(5)、(6)より、區(qū)分3(気道刺激性)とした。なお、(1)は癥狀がみられた用量は不明であるが、報(bào)告されたNOELより、2,010 mg(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で影響がみられなかったと判斷した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による?yún)g回投與試験(OECD TG 401、GLP)において、2,010~11,250 mg/kgで投與した結(jié)果、肛門性器の黃色の汚れ、立毛、嗜眠狀態(tài)、鼻?眼の暗色の汚れ、皮膚の波狀がみられ、また、肉眼的病理?xiàng)蕱摔扦现鳏烁哂昧咳氦嗡劳隼窍虏肯埭丐伟瞪氦去工钨A留、鼻と口の周りの汚れ、肺出血、性器の黃色の汚れ、肝臓?腎臓の淡色化がみられたとの報(bào)告がある。なお、NOELは2,010 mg/kgと報(bào)告されている。(EU CLH 提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。 (2)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による?yún)g回投與試験(OECD TG 423、GLP)において、2,000 mg/kg(區(qū)分2の上限)で影響がみられなかったとの報(bào)告がある(EU CLH 提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。 (3)ラットを用いた経皮投與による?yún)g回投與試験(OECD TG 402、GLP)において、2,000 mg/kg(區(qū)分2の上限)で影響がみられなかったとの報(bào)告がある(EU CLH 提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。 (4)ウサギを用いた経皮投與による?yún)g回投與試験(OECD TG 402、GLP)において、2,000 mg/kg(區(qū)分2の上限)で軽度な紅斑?浮腫がみられたが、2日目以降回復(fù)したとの報(bào)告がある(EU CLH 提案文書 (2019)、JMPR (1996)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。 (5)ラットを用いた吸入(ミスト)ばく露による?yún)g回投與試験(OECD TG 403、GLP、4時(shí)間)において、5.2 mg/L(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で軽度の運(yùn)動(dòng)性減少、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、呼吸困難がみられたとの報(bào)告がある(EU CLH 提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。 (6)ラットを用いた吸入(ミスト)ばく露による?yún)g回投與試験(GLP、4時(shí)間)において、5.9 mg/L(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で鼻の分泌物?過剰流涎?眼閉?自発運(yùn)動(dòng)減少、投與後1週間に過剰な流涙?流涎?鼻汁分泌?努力呼吸、剖検時(shí)に肺の赤色巣(雌2例)がみられたとの報(bào)告がある(EU CLH 提案文書 (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed Aug. 2020))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)、(2)より、経口経路では肝臓影響が認(rèn)められたことから、區(qū)分2(肝臓)とした。(3)より経皮経路では區(qū)分に該當(dāng)しない。吸入経路は、データ不足のため分類できない。
【根拠データ】 (1)イヌを用いた混餌投與による8週間経口投與試験(OECD TG 409)において、2,000 ppm(63 mg/kg/day(雄)、61 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で體重増加抑制、肝臓(絶対?相対重量増加、肝細(xì)胞肥大、ALP増加)、精巣重量減少がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (2)イヌを用いた混餌投與による1年間経口投與試験(OECD TG 452)において、2,000 ppm(53 mg/kg/day(雄)、71 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で肝臓影響(肝臓/膽嚢重量増加、肝細(xì)胞肥大、ALP増加)がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (3)ウサギを用いた21日間経皮投與試験において、100 mg/kg/day(90日換算値:23.3 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で皮膚影響 (紅斑、浮腫、剝離、亀裂、赤色隆起部)が認(rèn)められたが、全身毒性は1,000 mg/kg/day(90日換算値:233.3 mg/kg/day、區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で認(rèn)められなかったとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。
【參考データ等】 (4)マウスを用いた90日間混餌投與による試験(OECD TG 408)において、102.6 mg/kg/day(雄)、103.5 mg/kg/day(雌)(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で肝臓相対重量増加(雄)、肝細(xì)胞肥大がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (5)ラットを用いた91日間混餌投與による試験において、1,200 mg/kg/day(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で腎臓相対重量増加がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (6)ラットを用いた3ヵ月間吸入ばく露(ミスト)による試験(OECD TG 413、6時(shí)間/日、5日/週)において、0.512 mg/L(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で局所影響として、赤色の鼻分泌物、喉頭の組織変化(過角化(軽微)や炎癥(中程度)を伴う扁平上皮化生など)が、全身影響として、肝臓影響(相対重量増加、肝由來酵素活性の減少)がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。