急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(7)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:> 10,000 mg/kg(EFSA (2010)、JMPR (2005)、DFG MAK (2014)) (2)ラットのLD50:> 2,000 mg/kg(AICIS IMAP (2020)) (3)ラットのLD50:> 15,000 mg/kg(EHC 149 (1993)、HSDB in PubChem (Accessed July 2022)) (4)ラットのLD50:6,400 mg/kg(HSDB in PubChem (Accessed July. 2022)) (5)ラットのLD50:> 6,400 mg/kg(OECD TG 401)(REACH登録情報 (Accessed July 2022)) (6)ラットのLD50:> 10,000 mg/kg(OECD TG 401)(REACH登録情報 (Accessed July 2022)) (7)ラットのLD50:> 15,000 mg/kg(OECD TG 401)(REACH登録情報 (Accessed July 2022))
経皮
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギ(雄)のLD50:> 10,000 mg/kg(EHC 149 (1993)、DFG MAK (2014)、HSDB in PubChem (Accessed July 2022)) (2)ラットのLD50:> 2,000 mg/kg(EFSA (2010)、DFG MAK (2014)、HSDB in PubChem (Accessed July 2022))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、新たな知見に基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50(4時間):> 5.8 mg/L(EFSA (2010)) (2)ラットのLC50(4時間):> 5 mg/L(AICIS IMAP (2020))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、新たな知見に基づき、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=3)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、半閉塞、4時間適用、72時間観察)において、皮膚一次刺激指數(shù)(PDII)は0であったとの報告がある(REACH登録情報 (Accessed July 2022))。 (2)本物質(zhì)は皮膚刺激性物質(zhì)ではない(EFSA (2010))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=4)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、GLP、72時間観察)において、適用24/48/72時間後の平均スコアは角膜混濁:0、虹彩炎:0、結(jié)膜発赤:0.33、結(jié)膜浮腫:0であり、結(jié)膜影響は2日以內(nèi)に回復(fù)したとの報告がある(REACH登録情報 (Accessed July 2022))。 (2)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、72時間観察)において、1例で72時間後まで結(jié)膜発赤(スコア1)がみられた以外に、角膜、虹彩、結(jié)膜への刺激性影響はみられなかったとの報告がある(REACH登録情報 (Accessed July 2022))。 (3)本物質(zhì)は眼刺激性物質(zhì)ではない(EFSA (2010))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分1Bとした。なお、新たな知見に基づき、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)モルモット(n=10)を用いたMaximisation試験(OECD TG 406、GLP、皮內(nèi)投與:5%溶液)において、62.5%溶液惹起群における惹起終了24、48、72時間後の陽性率は10%(1/10例)、40%(4/10例)、30%(3/10例)であり、31.25%溶液惹起群における惹起終了24、48、72時間後の陽性率は0%(0/10例)、30%(3/10例)、30%(3/10例)であったとの報告がある(ECHA RAC Opinion (2019)、EU CLP CLH (2019))。
【參考データ等】 (2)りんごの仕分け作業(yè)に従事し皮膚炎を生じた果物農(nóng)場の作業(yè)者47人に対して本物質(zhì)の5%溶液でパッチテストを?qū)g施した結(jié)果、1人で陽性反応がみられた。また、果物を収穫中にばく露した可能性のある同一地域の作業(yè)者30人と皮膚科クリニックの患者60人の2群においても各1人で陽性反応がみられたとの報告がある(DFG MAK (2014)、AICIS IMAP (2020))。 (3)モルモット(n=20)を用いたBuehler試験(OECD TG 406相當(dāng)、GLP、局所投與:50%ワセリン混合物)において、全例で惹起終了24、48時間後に陽性反応はみられなかったとの報告がある(ECHA RAC Opinion (2019)、AICIS IMAP (2020)、EU CLP CLH (2019))。 (4)本物質(zhì)は皮膚感作性物質(zhì)である(EFSA (2010))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)~(5)より、區(qū)分1Bとした。(1)の優(yōu)性致死試験では陰性であるが、(2)の生殖細(xì)胞を用いた染色體異常試験、小核試験で陽性である。(3)~(5)のマウス、ラットの染色體異常試験、小核試験において、染色體數(shù)の異數(shù)性を誘発するとの報告があり、作用機(jī)序は本物質(zhì)の微小管タンパク重合阻害によることが明らかにされている。
【根拠データ】 (1)In vivoでは、マウスを用いた優(yōu)性致死試験(単回腹腔內(nèi)投與)で陰性であった。(JMPR Addendum (2005)、AICIS IMAP (2020))。 (2)In vivoでは、ラット及びマウスを用いた染色體異常試験(単回腹腔內(nèi)投與)、小核試験(単回腹腔內(nèi)投與)で陽性であった(JMPR Addendum (2005)、AICIS IMAP (2020))。 (3)In vivoのマウスの卵母細(xì)胞を用いた染色體異常試験(単回経口投與)では、構(gòu)造異常はみられなかったが、數(shù)的異常(異數(shù)性)の頻度増加が認(rèn)められた。また、投與後に未処置雄と交配させた結(jié)果、著床前胚の発生阻害が示唆された(JMPR Addendum (2005)、AICIS IMAP (2020))。 (4)In vivoのラットの未成熟精子(第1期)を用いた小核試験(単回経口投與)では、中用量(100 mg/kg)で小核形成精子の割合の増加がみられた。高用量群と低用量群の発生頻度は同程度で用量相関はなかったが、高用量群では精巣傷害が小核形成精子の割合の低下に寄與した可能性が考えられた。免疫組織化學(xué)的検査により中用量群では動原體を含む小核の割合(68%)が対照群の割合(30%)に比べ2倍以上増加していることから、ラット精子における小核誘発は本物質(zhì)の異數(shù)性によると報告された(JMPR Addendum (2005)、AICIS IMAP (2020))。 (5)本物質(zhì)は in vitro及びin vivoで染色體數(shù)の変化(異數(shù)性)を生じる。(JMPR Addendum (2005)、AICIS IMAP (2020))。
【參考データ等】 (6)EUではMuta. 1Bに分類されている(CLP分類結(jié)果 (Accessed July 2022))。
発がん性
【分類根拠】 (1)~(5)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。ラットでは発がん性の証拠はなく、(3)で一部の系統(tǒng)のマウスの肝臓に腫瘍の発生増加が認(rèn)められたが、(5)の評価のように高感受性系統(tǒng)のマウスにおいて自然発生的に肝臓腫瘍の発生が増強(qiáng)されたものであり、マウスに対する直接的な発がん物質(zhì)ではないと示唆されている。
【根拠データ】 (1)ラット(SD、Wistarの2系統(tǒng))を用いた2件の2年間混餌投與による発がん性試験では、1つは300 mg/kg/day、他は500 mg/kg/dayまでの用量で、発がん性は認(rèn)められなかった(DFG MAK (2014)、AICIS IMAP (2020))。 (2)マウス(CD-1)を用いた2年間混餌投與による発がん性試験では、60 mg/kg/day以上の雌及び180 mg/kg/dayの雄で肝臓腫瘍の増加が認(rèn)められた。なお、雄の最高用量(400 mg/kg/day)群は途中でほぼ全例死亡したため、病理組織検査が実施されなかった(DFG MAK (2014)、AICIS IMAP (2020))。 (3)別系統(tǒng)のマウス(Swiss)を用いた80週間混餌投與試験では、37 mg/kg/day)以上で肝臓腫瘍(肝細(xì)胞腺腫と肝細(xì)胞がんの合計)発生頻度の増加がみられた(DFG MAK (2014)、AICIS IMAP (2020))。 (4)自然発生腫瘍が低頻度であることが知られている系統(tǒng)(NMRK-f)のマウスを用いた22ヵ月間(96週間)混餌投與試験では、肝臓腫瘍の発生増加は認(rèn)められなかった(DFG MAK (2014)、AICIS IMAP (2020))。本試験では卵巣に顆粒細(xì)胞腫瘍と黃體腫の発生増加が300 ppm(41.9 mg/kg/day)以上でみられると報告されたが、統(tǒng)計的に有意な増加ではなかった(AICIS IMAP (2020))。 (5)(2)~(4)より、高感受性系統(tǒng)(Swiss、CD-1)のマウスでは自然発生的な肝臓腫瘍の発生を増強(qiáng)するが、本物質(zhì)はマウスに対し直接的な発がん物質(zhì)ではないことが示唆された(AICIS IMAP (2020)、DFG MAK (2014))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)~(5)より、區(qū)分1Bとした。(1)~(4)より妊娠動物に経口投與した発生毒性試験において、動物種2種で催奇形性がみられ、ラットの試験では母動物毒性がない用量から、胎児毒性に加えて奇形が部分的にみられる。また、(3)、(4)より、雌の生殖?性機(jī)能への有害影響が示唆され、(5)より、雄の精巣毒性による受胎能への有害影響が示された。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(FDAガイドライン、妊娠6~15日、10~3,000 mg/kg/day)では、母動物毒性(死亡(60及び3,000 mg/kg/day群で各1例及び3例)、體重増加抑制又は體重減少、全身癥狀(觸刺激後の振戦?喘ぎ呼吸、下痢等))がみられた60 mg/kg/day以上で著床後胚損失率の著減、300 mg/kg/day以上では全胚吸収がみられた。胎児には母動物毒性がみられない10 mg/kg/dayから低體重、生存胎児數(shù)減少、30 mg/kg/day以上で奇形胎児數(shù)及び奇形発生率の用量依存的な増加がみられ、100 mg/kg/dayで全生存胎児に奇形がみられた。奇形は主に脊髄、肋骨及び頭部(水頭癥)の形態(tài)異常で、100 mg/kg/day群では四肢、心臓、肺に奇形もみられた(JMPR Addendum (2005)、DFG MAK (2014))。 (2)(1)の追試験として、ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(FDAガイドライン、妊娠6~15日、10~30 mg/kg/day)では、30 mg/kg/dayまで母動物毒性はみられなかったが、30 mg/kg/day群の胎児には低體重とともに奇形胎児の數(shù)及び発生率に著しい増加がみられた。同群では奇形胎児を有する妊娠雌數(shù)の増加(22/30例(73%))、生存胎児358匹中81匹(23%)に奇形(水頭癥、胸椎裂?腰椎裂など)がみられた(JMPR Addendum (2005)、DFG MAK (2014))。 (3)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP、妊娠7~16日、5~90 mg/kg/day)では、母動物毒性(體重増加抑制、肝臓重量増加)のみられる高用量で、母體に生殖影響(妊娠率低下、胚/胎児吸収の増加、一腹當(dāng)たりの生存胎児數(shù)減少)、生存胎児に低體重とともに外表奇形(頭部(水頭癥、ドーム狀頭など)、眼(無眼/小眼癥)、四肢(こぶ狀肢))、骨格奇形(脊椎?肋骨?胸骨分節(jié)の癒合、二分脊椎、肩甲骨奇形など)がみられた。母動物毒性のない中用量(20 mg/kg/day)では軽微な発生影響(低體重、骨格変異(胸椎分節(jié)配列不整、過剰肋骨)の増加)に加え、上記の奇形の一部が3匹に認(rèn)められ、中用量が奇形発生に対する閾値と判斷された(JMPR Addendum (2005)、DFG MAK (2014))。 (4)ウサギを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP、妊娠7~19日、10~125 mg/kg/day)では、母動物毒性(流産(2/18例)、體重増加抑制、摂餌量減少)がみられた高用量群で、母體に生殖影響(著床數(shù)減少、吸収數(shù)?吸収率増加、全胚吸収の妊娠腹數(shù)(7/9例)の増加)及び黃體數(shù)減少、胎児に體重の低値傾向と奇形発生率の増加がみられた。奇形は主に骨格奇形(頸椎、肋骨および胸椎の奇形)であった。母動物毒性のない中用量(20 mg/kg/day)では、著床數(shù)の減少と吸収數(shù)?吸収率増加(非有意)、全胚吸収の妊娠雌1/16例(対照群と低用量群は0)がみられ、投與の影響と判斷された(JMPR Addendum (2005)、DFG MAK (2014))。 (5)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による一世代生殖毒性試験(50~400mg/kg/day)では、親動物に一般毒性影響は最高用量の400 mg/kg/dayまでみられなかったが、交配の結(jié)果200 mg/kg/day以上で雄親動物の半數(shù)が雄性不妊と判斷され、精子數(shù)及び精子運動能、精巣及び精巣上體重量の減少がみられた。同群の胎児には死亡率増加がみられた(DFG MAK (2014))。
【參考データ等】 (6)EUではRepr. 1Bに分類されている(CLP分類結(jié)果 (Accessed Jun 2022))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分2(生殖器(男性))とした。なお、新たな知見に基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた単回経口投與試験において、1,000 mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で精巣の小型化、変色及び精細(xì)管の変性、精巣上體の精子數(shù)の減少がみられたとの報告がある(JMPR (2005)、AICIS IMAP (2020))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分2の範(fàn)囲で腎臓への影響が、(2)~(4)より、區(qū)分2の範(fàn)囲で血液系への影響が、(2)~(6)で區(qū)分2の範(fàn)囲で肝臓への影響が、(2)~(4)、(6)で雄性生殖器への影響がみられた。以上のことから、區(qū)分2(肝臓、腎臓、生殖器(男性)、血液系)とした。なお、新たな知見に基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による90日間反復(fù)経口投與試験において、16 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で雄に尿細(xì)管の拡張?水腫変性が、32 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で雄に腎臓の線維化?うっ血、血中尿素レベルの低下、血清ビリルビンの増加がみられたとの報告がある(AICIS IMAP (2020)、Government of Canada (2011))。 (2)イヌを用いた強(qiáng)制経口投與による90日間経口投與試験において、20 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で肝臓及び腎臓の変性、肝臓の炎癥性変化、ヘモグロビン?総白血球數(shù)減少、ALT?AST?尿素?ビリルビン増加、肝臓重量増加、副腎重量減少、脾臓重量増加?精巣重量減少(雄)、脾臓重量?卵巣重量減少(雌)がみられたとの報告がある(Government of Canada (2011))。 (3)イヌを用いた強(qiáng)制経口投與による90日間反復(fù)経口投與試験において、80 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で赤血球數(shù)減少、胃粘膜のびらん、肝臓(巣狀変性、類洞拡張、うっ血)、脾臓の斑狀うっ血、腎臓(糸球體及び尿細(xì)管の変性)、精巣と卵巣における線維化を伴う変性がみられたとの報告がある(Government of Canada (2011))。 (4)イヌを用いた混餌投與による2年間反復(fù)経口投與試験において、80.8 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で體重増加抑制、血液凝固時間延長、ALP増加、肝臓相対重量増加、下垂體?甲狀腺重量増加、精巣精細(xì)管萎縮(雄)、間質(zhì)の多核炎癥性細(xì)胞浸潤(雄)、摂餌量減少(雌)がみられたとの報告がある(Government of Canada (2011))。 (5)マウスを用いた混餌投與による2年間慢性毒性/がん原性併合試験において、81 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で小葉中心性肝細(xì)胞肥大(雄)、胸腺及び腎臓絶対重量増加(雄)、體重軽度低下(雄)、膽管増生(雌)がみられたとの報告がある(Government of Canada (2011)、DFG MAK (2014)、JMPR(2005))。 (6)ラットを用いた28日間反復(fù)経皮投與試験(6時間/日、5日/週)において、120 mg/kg/day(90日換算:26.7 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で精細(xì)管の変性(雄)、精巣上體管腔內(nèi)精子減少(雄)、肝臓重量増加(雌)が、480 mg/kg/day(90日換算:107 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で精子肉芽腫(雄)、精巣上體精子濃度減少(雄)、異常精子比率の増加(雄)、運動性精子比率の減少(雄)、漸進(jìn)的運動性精子比率の減少(雄)、赤血球數(shù)?Hb?Htの軽度減少(雌)がみられたとの報告がある(Government of Canada (2011)、AICIS IMAP (2020))。
誤えん有害性*
データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。