利福昔明概述背景介紹性狀藥理作用合成路線藥代動(dòng)力學(xué)適應(yīng)癥規(guī)格用法用量不良反應(yīng)藥物相互作用注意事項(xiàng)禁忌孕婦及哺乳期婦女用藥兒童用藥藥物過量毒理研究相關(guān)藥物簡(jiǎn)介主要參考資料MSDS用途與合成方法利福昔明價(jià)格(試劑級(jí))上下游產(chǎn)品信息專題中文名稱:利福昔明中文同義詞:利福西亞胺;4-脫氧-4'-甲基吡啶并[1',2'-1,2]咪唑并[5,4-C]利福素SV;利福昔明;利福西明;利福昔明(標(biāo)準(zhǔn)品);4-脫氧-4′-甲基吡啶并[1′,2′-1,2]咪唑并[5,4-C]利福霉素SV;利福昔明/4-脫氧-4'-甲基吡啶并[1',2'-1,2]咪唑并[5,4-C]利福素SV;地龍?zhí)崛∥镉⑽拿Q:Rifaximin英文同義詞:2s-acetyloxy-5,6,21,23-tetrahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentoeleca(1,11,13)trienimino)benzofuro[4,5-e]pyride[1,2-a]benzimidazole-1,15(2h)-dione;XIFAXAN;normix;ole-1,15(2h)-dione,25-(acetyloxy)-5,6,21,23-tetrahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16;rifamycinl105;rifamycinl105sv;rifaxidin;RIFAXIMINCAS號(hào):80621-81-4分子式:C43H51N3O11分子量:785.88EINECS號(hào):617-130-4相關(guān)類別:植物提取物;抗生素;醫(yī)藥中間體;其他類抗生素;原料藥;食品添加劑;Intermediates&FineChemicals;XIFAXAN;醫(yī)藥原料;中間體;小分子抑制劑;化合物;廣譜抗菌抗生素;醫(yī)藥原料藥-科研原料;化工中間體;化工產(chǎn)品-有機(jī)化工;原料中間體-原料藥;醫(yī)用原料;ActivePharmaceuticalIngredients;Antibacterial;Pharmaceuticals;ChiralReagents;Antibiotics;APIMol文件:80621-81-4.mol利福昔明性質(zhì)熔點(diǎn)200-2050C(dec)密度1.36±0.1g/cm3(Predicted)儲(chǔ)存條件0-6°C溶解度ethanol:soluble1mg/mL酸度系數(shù)(pKa)2.83±0.70(Predicted)形態(tài)powder顏色darkorangeMerck14,8220InChIKeyNZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N利福昔明用途與合成方法概述利福昔明(Rifaximin)是利福霉素類衍生物，由意大利阿爾法公司研制開發(fā)，1987年作為抗感染性腹瀉藥物在意大利上市，之后在國(guó)外仍被廣泛應(yīng)用，2004年經(jīng)SFDA批準(zhǔn)已在我國(guó)臨床應(yīng)用為。其是利福霉素的半合成抗菌藥，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，能在腸道內(nèi)形成較高血藥濃度，對(duì)革蘭陽性需氧菌中金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌，革蘭陰性需氧菌中的沙門菌屬、志賀菌屬和大腸埃希菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌，革蘭陽性厭氧菌中的擬桿菌屬等均有高度抗菌活性。其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌多聚酶，阻斷RNA的轉(zhuǎn)錄過程，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而減少氨的產(chǎn)生，其抗菌作用特點(diǎn)：1）抗菌力強(qiáng)、抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌（包括需氧菌和厭氧菌）具有殺菌作用，且對(duì)革蘭陽性菌的作用強(qiáng)于革蘭陰性菌；2）不被胃腸道吸收，在腸道內(nèi)濃度極高，通過殺滅腸道的病原體而在局部迅速發(fā)揮抗菌作用，且不需配合使用腸道解痙藥及吸附藥。利福昔明作為一種腸道抗生素，口服不易被胃腸道吸收，僅在腸道達(dá)到較高的藥物濃度，其血藥濃度幾乎可以忽略，發(fā)生全身副作用的危險(xiǎn)性很低，利福昔明與氨基糖苷類抗生素等常用抗腸道細(xì)菌感染的藥物相比，臨床療效無顯著性差異，但副作用明顯減少。利福昔明臨床用于急慢性腸道感染、腹瀉、小腸結(jié)腸炎等，并作為高血氨的輔助治療藥以及手術(shù)前或手術(shù)后的腸道預(yù)防用藥，具有廣闊的市場(chǎng)前景。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)利福昔明原料有16家，片劑12家，膠囊5家，軟膠囊1家，混懸劑3家。2004年，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了利福昔明（rifaximin，Xifaxan）在美國(guó)上市的申請(qǐng)，適應(yīng)證為12歲以上患者的非侵入性大腸桿菌導(dǎo)致的旅行者腹瀉（簡(jiǎn)稱TD）的治療。背景介紹利福昔明可有效治療細(xì)菌性腸道感染、肝性腦病和炎癥性腸病等多種消化道疾病。急性細(xì)菌性腸道感染是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，如不及時(shí)有效治療，輕者可致腸易激綜合征，重者可引起脫水、電解質(zhì)紊亂、酸中毒甚至休克等并發(fā)癥，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，目前臨床以抗生素治療為主。利福昔明(Rifaximin)是一種口服不吸收，局部作用于腸道的抗生素，對(duì)多種革蘭陽性菌、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌均有高度抗菌活性，與左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等其他抗菌素相比，利福昔明對(duì)細(xì)菌性腸道感染的療效并無明顯差異。利福昔明與環(huán)丙沙星治療細(xì)菌性腸道感染的有效率分別為97.14%和97.19%，治療急性細(xì)菌性腸道感染的痊愈率、有效率、細(xì)菌清除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率等與環(huán)丙沙星和左氧氟沙星相當(dāng)，是臨床治療急性細(xì)菌性腸道感染的一種安全有效的抗菌藥。炎癥性腸病主要包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），利福昔明為口服非胃腸吸收的抗生素，可用于炎癥性腸病治療，能有效誘導(dǎo)CD和UC緩解，CD和UC的緩解率分別高達(dá)69%和76%。另外，利福昔明于2005年獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療肝性腦病。腸道產(chǎn)氨菌群是腸道氨的主要來源，而抗生素利福昔明的殺菌作用，可減少氨的生成，具有良好療效、安全性及耐受性，并且能減少患者再次住院率、住院時(shí)間及住院費(fèi)用，同時(shí)可提高患者生活質(zhì)量。性狀為橘紅色粉末，溶于乙醇、氯仿和甲苯，不溶于水藥理作用為廣譜腸道抗生素，系利福霉素SV的半合成衍生物。作用機(jī)制與其他利福霉素類相同，通過與細(xì)菌DNA依賴性RNA聚合酶β亞單位不可逆性結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA合成，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮殺菌作用?？咕V廣泛，對(duì)多數(shù)革蘭陽性和陰性菌包括需氧菌和厭氧菌均有高度抗菌活性。本品口服幾乎不吸收，是通過在腸道局部殺滅病原菌而發(fā)揮作用。合成路線以利福霉素S和2-氨基-4-甲基吡啶為原料，二氯甲烷為溶劑，碘為催化劑，亞硫酸鈉為還原劑，合成一種利福昔明，其中利福霉素S與催化劑碘的摩爾比為3∶1，2-氨基-4-甲基吡啶與利福霉素S的摩爾比為2.5∶1，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為24h。在該優(yōu)化條件下，產(chǎn)品的產(chǎn)率達(dá)85.2%，具體反應(yīng)過程如下：藥代動(dòng)力學(xué)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究證明，局部和胃腸道給藥幾乎不被吸收（吸收率小于1%），口服后在腸道內(nèi)濃度極高，主要經(jīng)糞便排泄。適應(yīng)癥用于對(duì)利福昔明敏感的病原菌引起的腸道感染，包括急性和慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結(jié)腸炎等。也用于高氨血癥（肝性腦病）的輔助治療。規(guī)格片劑：200mg；膠囊：200mg；混懸液：5mL：100mg；干混懸劑：200mg；乳膏：5%用法用量用于治療由敏感菌所致的腸道感染，包括急慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結(jié)腸炎等，口服，成人一次200mg，tid～qid（6～12歲兒童，一次100～200mg，qid；12歲以上劑量同成人，下同）。預(yù)防胃腸道圍手術(shù)期感染性并發(fā)癥，口服，成人一次400mg，bid（6～12歲兒童，一次200～400mg，bid）。用于高氨血癥的輔助治療，口服，成人一次400mg，tid（6～12歲兒童，一次200～300mg，tid）。不良反應(yīng)本藥不良反應(yīng)較輕微，局部和胃腸道給藥均有良好的耐受性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：有出現(xiàn)頭痛的報(bào)道。代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)：肝性腦病患者服用本藥后可有體重下降，血清鉀和血清鈉濃度輕度升高。胃腸道系統(tǒng)：常見的癥狀為惡心、嘔吐、腹脹和腹痛，發(fā)生率者均低于1%。惡心通常出現(xiàn)在次服藥后，但可迅速消退。皮膚：大劑量長(zhǎng)期用藥，極少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)。其它：有用藥后可能引起足部水腫的報(bào)道。藥物相互作用口服利福昔明只有少于1%口服劑量經(jīng)胃腸道吸收，所以利福昔明不會(huì)引起因藥物的相互作用而導(dǎo)致的全身問題。注意事項(xiàng)本品不良反應(yīng)較輕微，局部和胃腸道給藥均有良好的耐受性。常見的癥狀為惡心、嘔吐、腹脹和腹痛，發(fā)生率均低于1%。偶見頭痛、足部水腫。肝性腦病患者服用本品后可有體重下降，血清鉀和血清鈉濃度輕度升高。大劑量長(zhǎng)期用藥，極少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)。本品與其他利福霉素類藥物可能存在交叉過敏。對(duì)本品或其他利福霉素類藥過敏者、腸梗阻者、嚴(yán)重的腸道潰瘍性病變者禁用。孕婦及哺乳期婦女慎用。禁忌1.對(duì)本藥或其它利福霉素類藥過敏者禁用。2.腸梗阻者禁用。3.嚴(yán)重的腸道潰瘍性病變者禁用孕婦及哺乳期婦女用藥1.藥物對(duì)妊娠的影響：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見本藥有致畸性，但孕婦用藥的安全性和有效性尚不明確。因此，孕婦用藥需權(quán)衡利弊。2.藥物對(duì)哺乳的影響：胃腸道用藥后只有極少量被吸收，在乳汁中的濃度也極低。哺乳期婦女可在有適當(dāng)醫(yī)療監(jiān)測(cè)的情況下服用本藥。兒童用藥1.兒童連續(xù)用藥不宜超過7日。2.建議6歲以下兒童勿服本藥片劑或膠囊。藥物過量試驗(yàn)證明，服用1.6g/d，既無局部也無全身性不良事件發(fā)生；一旦過量服用應(yīng)洗胃，并配合其他適當(dāng)?shù)闹委煻纠硌芯恐貜?fù)給藥毒性：大鼠每天口服本品25mg/kg、50mg/kg及100mg/kg，連續(xù)180天，耐受性好，除雌鼠血清膽固醇呈劑量相關(guān)性增加外（可能為對(duì)腸道菌群產(chǎn)生作用的結(jié)果），未見其他異常變化。遺傳毒性：體內(nèi)外未見本品有致突變作用。生殖毒性：大鼠及家兔給予本品50mg/kg及100mg/kg未見致畸作用及其他生殖毒性。相關(guān)藥物簡(jiǎn)介利妥昔：利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，而造血干細(xì)胞、前前B細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其它正常組織不表達(dá)CD20。95%以上的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細(xì)胞表達(dá)CD20?？乖贵w結(jié)合后，CD20不會(huì)發(fā)生內(nèi)在化，或從細(xì)胞膜上脫落進(jìn)入周圍的環(huán)境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。利妥昔單抗與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。B細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。次輸注利妥昔單抗后，外周B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，低于正常水平，6個(gè)月后開始恢復(fù)，治療完成后9-12個(gè)月之間恢復(fù)正常。在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人中，外周血中B細(xì)胞耗竭的持續(xù)時(shí)間各不相同。大多數(shù)病人在B細(xì)胞完全恢復(fù)之前已經(jīng)接受了再治療。在67名接受人抗小鼠抗體評(píng)價(jià)的病人中，所有患者的評(píng)價(jià)結(jié)果均為陰性。在356名接受人抗嵌合抗體評(píng)價(jià)的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4名病人（1.1%）的評(píng)價(jià)結(jié)果為陽性。體外實(shí)驗(yàn)最示，利妥昔單抗可以使耐藥的人B淋巴瘤細(xì)胞株對(duì)某些化療藥物細(xì)胞毒作用的敏感性增強(qiáng)。臨床上用于治療復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。先前未經(jīng)治療的CD20陽性Ⅲ-Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CVP化療（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。主要參考資料[1]吳書妹等.利福昔明在消化道疾病中的應(yīng)用進(jìn)展.藥物與臨床.2012,33(12):752-755.[2]吳書妹等.利福昔明治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志.2013,22(5):492-494.[3]劉洪艷等.利福昔明的研究.黑龍江醫(yī)藥.2013,26(3):480-481.[4]夏麗萍主編.常用抗感染藥物應(yīng)用手冊(cè).天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社.[5]任娟清主編.實(shí)用藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2012.[6]帥海濤等.利福昔明合成工藝的研究.應(yīng)用化工.2013,42(10):1801-1803.[7]趙廣娟主編.常用抗生素的合理使用及應(yīng)用原則.天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社.[8]許景峰,楊本明主編.臨床處方藥物手冊(cè).南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2009.[9]陳吉生主編.新編臨床藥物學(xué).北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社.2013.[10]利福昔明片說明書.[11]利妥昔單抗注射液說明書.RochePharma(Schweiz)Ltd.化學(xué)性質(zhì)桔紅色粉末，溶于乙醇、乙酸、乙酯、氯仿和甲苯，不溶于水。用途一種腸道抗生素，是利福霉素衍生物，適用于革蘭氏陽性菌及陰性菌，需氧及厭氧細(xì)菌所致急慢性腸道感染，腹瀉綜合癥，腸道菌群改變所致腹瀉，術(shù)前及術(shù)后腸道預(yù)防用藥，血氨過多，門靜脈分流腦炎，肝昏迷。是一種高效低毒的腸道抗生素。用途抗菌素用途抗菌素,原料藥（胃腸道用藥）