齊留通抗哮喘病藥物用途合成路線不良反應(yīng)注意事項專題中文名稱:齊留通中文同義詞:N-(1-苯并[B]噻吩-2-基乙基)-N-羥基尿;齊羅噻尿;齊留通;齊留通(標準品);N-羥基-N-(1-苯并噻吩-2-基-乙基)脲;齊留通-D4;絲裂霉素雜質(zhì);齊留通雜質(zhì)英文名稱:Zileuton英文同義詞:Zileutonanditsintermediates;A-64077;Abbott64077;Leutrol;Zyfl;1-(1-(BENZO[B]THIOPHEN-2-YL)ETHYL)-1-HYDROXYUREA;Leutml;N-(1-Benzolb]thien-2-ylethyl)。N-hydroxyureaCAS號:111406-87-2分子式:C11H12N2O2S分子量:236.29EINECS號:601-087-3相關(guān)類別:小分子抑制劑;精細化工;有機中間體;醫(yī)藥原料藥-科研原料;呼吸系統(tǒng)用藥;平喘藥;ActivePharmaceuticalIngredients;Antiasthmatic;原料藥;AllInhibitors;Inhibitors;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;藥物;Amines;Aromatics;ACIPHEX;醫(yī)藥原料;OtherAPIsMol文件:111406-87-2.mol齊留通性質(zhì)熔點157-158°C沸點449.4±47.0°C(Predicted)密度1.401±0.06g/cm3(Predicted)儲存條件Storeat+4°C溶解度DMSO:≥20mg/mLat~60°C(warmupto60Cfor5min)酸度系數(shù)(pKa)pKa10.3(H2OtundefinedIundefined)(Uncertain)形態(tài)powder顏色whitetooff-whiteCAS數(shù)據(jù)庫111406-87-2(CASDataBaseReference)齊留通用途與合成方法抗哮喘病藥物哮喘是一常見慢性疾病,在發(fā)達國家其患病率約占10%,且在全球其發(fā)病率和致殘率呈增加趨勢。哮喘已引起了世界的普遍關(guān)注。80年代后期,哮喘被認為是一種以氣道高反應(yīng)性及可逆性氣道阻塞為特點的慢性炎癥疾病。隨著對哮喘氣道炎癥機制研究的深入,抗炎治療包括特異性介質(zhì)拮抗劑的研制已成為當前哮喘防治管理中的熱點。在目前抗哮喘藥中,β2激動劑雖能迅速抑制癥狀,但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)激動劑與哮喘死亡率增加相關(guān),且停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象及有加重哮喘病情的可能。茶堿類制劑治療窗窄,毒副作用較大。皮質(zhì)類固醇激素療效確切,但抗炎作用呈非特異性,不良反應(yīng)多。哮喘治療仍需開發(fā)新型高效安全的藥物,致力于哮喘脂類介質(zhì)拮抗劑和抑制劑的研究是哮喘治療的新途徑。哮喘發(fā)作的病變基礎(chǔ)是氣道的炎癥反應(yīng),而白三烯是引起氣道變應(yīng)性炎癥的重要介質(zhì),因此白三烯拮抗劑的研究成功是近年來哮喘治療的重大突破。齊留通(Zileuton)是一種新型的選擇性5-脂氧合酶抑制劑，通過抑制脂氧酶而拮抗白三烯合成。白三烯是四烯酸經(jīng)脂氧酶途徑合成的高活性炎性物質(zhì)，在哮喘發(fā)病過程中起重要作用。它的作用機理是通過抑制白三烯的合成來有效控制哮喘炎癥發(fā)展過程，作為抗哮喘病的全新類別藥物，齊留通具有一定的氣管保護、氣管擴張和抗炎作用。在美國，由于該藥療效肯定，副作用小，已被美國正式收入國家哮喘教育和預(yù)防綱要，作為長期控制哮喘的治療用藥(目前被收入的品種有扎魯司特和齊留通)。齊留通的化學(xué)名為N-羥基-N-[1-(2-苯并噻吩)乙基]脲，由美國Abbott公司開發(fā)，并于1997年被FDA批準在美國上市，用于預(yù)防和治療12歲以上的慢性哮喘。用途適用于哮喘，尤其是抗原、阿司匹林等引起的氣管、支氣管痙攣性收縮，從而改善肺功能。合成路線以2-乙酰基苯并噻吩為起始原料,經(jīng)肟化、還原及縮合3步反應(yīng)合成了目標化合物齊留通。圖1為齊留通的合成路線不良反應(yīng)本品耐受性良好，無嚴重不良反應(yīng)，偶見血清肝酶升高，停藥后可恢復(fù)。注意事項使用本品前，先檢查肝功能，開始用藥后每月查1次，3個月后每2～3個月查1次，1年后定期檢查。另外，可見消化不良。給予雌性小鼠4倍成人劑量的齊留通，用藥2年，發(fā)現(xiàn)其肝、腎和脈管腫瘤發(fā)病率上升。本品經(jīng)細胞色素P4501A2、2C9和3A4等異構(gòu)酶代謝。與以下藥物同用時，可減少茶堿的消除，顯著增加其血清濃度，也能使華法林(香豆素等)、心得安、特非那定的血藥濃度明顯升高。有關(guān)齊留通的抗哮喘病藥物、用途、合成路線、不良反應(yīng)、注意事項是由Chemicalbook的王增增編輯整理。（2016-01-30）化學(xué)性質(zhì)結(jié)晶，熔點157～158℃。用途能選擇性地抑制5-脂氧合酶的生物合成，用于哮喘。用途用于治療哮喘病用藥生產(chǎn)方法2-乙?；讲b]噻吩(Ⅰ)溶于吡啶-乙醇(1：1)溶液，加入鹽酸羥胺在室溫反應(yīng)。然后往生成的肟(Ⅱ)的乙醇溶液中加入甲硼烷-吡啶絡(luò)合物，再滴加20%氯化氫的乙醇溶液，還原得到羥胺(Ⅲ)。(Ⅲ)在二氧六環(huán)中加入三甲基硅烷基異氰酸酯，加熱得到產(chǎn)物；(Ⅲ)或者和氰酸鉀及鹽酸水溶液反應(yīng)，也得產(chǎn)物。