替米沙坦新型的降血壓藥物厄貝沙坦專利及行政保護(hù)外觀性質(zhì)與溶解性替米沙坦中間體治療高血壓研究進(jìn)展副作用MSDS用途與合成方法替米沙坦價(jià)格(試劑級(jí))上下游產(chǎn)品信息專題中文名稱:替米沙坦中文同義詞:替米沙坦;4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸;4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯(lián)苯羧酸;4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯基-2-羧酸;替米沙坦4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-聯(lián)-1氫-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸;替米沙坦溶液,100PPM;替米沙坦(標(biāo)準(zhǔn)品);4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基-[2,6'-聯(lián)-1H-苯駢咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸英文名稱:Telmisartan英文同義詞:4'-[{1,4'-Dimethyl-2'-Propyl[2,6'-Bi-1H-Benzimiaszol]-1'yl}-Methyl}-1,1'-Biphenyl-2-CaroxylicAcidDimethylEthylEster;4'-[{1,4'-Dimethyl-2'-Propyl[2,6'-Bi-1H-Benzimiaszol]-1'yl}-Methyl}-1,1'-Biphenyl-2-CaroxylicAcid;4''-(1,7''-DIMETHYL-2''-PROPYL-1H-[2,5'']BIBENZOIMIDAZOLYL-3''-YLMETHYL)-BIPHENYL-2-CARBOXYLICACID;4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-tone;4'-(1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H-;BIBR277,4μ[(1,4μ-Dimethyl-2μ-propyl[2,6μ-bi-1H-benzimidazol]-1μ-yl)methyl][1,1μ-biphenyl]-2-carboxylicacid;4'-[[4-Methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylicacid;Telmisartan,4′[(1,4′-Dimethyl-2′-propyl[2,6′-bi-1H-benzimidazol]-1′-yl)methyl][1,1′-biphenyl]-2-carboxylicacid,BIBR277CAS號(hào):144701-48-4分子式:C33H30N4O2分子量:514.63EINECS號(hào):620-494-7相關(guān)類別:替米沙坦;沙坦類藥物中間體;標(biāo)準(zhǔn)品;對(duì)照品-雜質(zhì)對(duì)照品;其他生化試劑;原料中間體-原料藥;醫(yī)藥中間體;心腦血管類科研原料藥;醫(yī)藥原料;抗生素類;小分子抑制劑;生物醫(yī)藥;醫(yī)藥原料藥;化工原料;食品添加劑;藥物原料;原料;中間體;Pharmaceuticalmaterialandintermeidates;ActivePharmaceuticalIngredients;INTERMEDIATESOF;Antihypertensive;Imidazoles;(intermediatesoftelmisartan);Telmisartan;Hypertension;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;API's;OtherProducts;Hypertension.;CARADRIN;內(nèi)分泌與激素;原料藥;降血壓藥物Mol文件:144701-48-4.mol替米沙坦性質(zhì)熔點(diǎn)261-263°C沸點(diǎn)771.9±70.0°C(Predicted)密度1.16RTECS號(hào)DV2037500儲(chǔ)存條件Hygroscopic,-20°CFreezer,UnderInertAtmosphere溶解度DMSO:>5mg/mLat60°C形態(tài)solid酸度系數(shù)(pKa)3.86±0.36(Predicted)顏色white水溶解性insolubleMerck14,9129InChIKeyRMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-NCAS數(shù)據(jù)庫144701-48-4(CASDataBaseReference)替米沙坦用途與合成方法新型的降血壓藥物替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑，用于治療原發(fā)性高血壓。替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATⅠ受體位點(diǎn)無任何部位激動(dòng)劑效應(yīng)，選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。對(duì)其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測到。首劑后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得降壓效果，并可在長期治療中維持。治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗(yàn)研究中，治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。臨床藥效及特點(diǎn)：1,藥代動(dòng)力學(xué)顯示：作用迅速(0.3h)，持續(xù)時(shí)間長(35.4h)，降壓時(shí)對(duì)心率的影響小2,同依那普利比較：降壓效果優(yōu)于依那普利，兩者同利尿劑合用，效果仍為替米沙坦好，且咳嗽發(fā)生率少3,同賴諾普利比較：降壓(收縮壓和舒張壓)效果更為明顯，咳嗽發(fā)生率替米沙坦組（16%）明顯低于賴諾普利組（60%）4,同阿替洛爾比較：降壓效果相當(dāng)，副作用(陽痿和疲勞)發(fā)生率低5,同氨氯地平比較：替米沙坦組在服藥后的四小時(shí)內(nèi)和早上六點(diǎn)到十二點(diǎn)顯著性地降低心率總之替米沙坦與其它類抗高血壓藥物相比有以下特點(diǎn)：具有受體作用的專一性,抗高血壓作用顯著,具有良好的利尿作用,能改善心肌狹窄障礙,用藥安全，耐受性良好l1日1次，服用方便。厄貝沙坦厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)受體抑制劑，血管緊張素Ⅱ受體分為AT1、AT2兩種，厄貝沙坦通過選擇性阻斷AnglI的AT1受體，能抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，能特異性地拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1受體(AT1)，對(duì)AT1的拮抗作用是AT2的8500倍，通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。本品不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、腎素、其它激素受體，也不抑制與血壓調(diào)節(jié)和鈉平衡有關(guān)的離子通道。厄貝沙坦還能減少心肌的電重構(gòu)，從而減少高血壓病人的致死率，是目前治療高血壓及心血管疾病最有效的藥物。血管緊張素拮抗劑(簡稱ARB)多應(yīng)用于臨床高血壓及糖尿病腎病的治療。目前國內(nèi)治療高血壓的藥物根據(jù)作用部位不同分為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(簡稱ACEI)，鈣拮抗劑，β-受體阻滯劑等幾種，相比而言，ARB具有較好的降壓療效，而厄貝沙坦是一種新型的血管緊張素拮抗劑具有明確的降壓作用，并有抑制左室肥厚保護(hù)腎臟等重要作用。據(jù)國外資料報(bào)道口服厄貝沙坦后能迅速吸收，生物利用度為60-80%，不受食物的影響。血漿達(dá)峰時(shí)間為1-1.5小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為90%，消除半衰期為11-15小時(shí)。三天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。通過葡萄糖醛酸化或氧化代謝，體外研究表明，主要由細(xì)胞色素酶P450、2C9氧化。本品及代謝物經(jīng)膽道和腎臟排泄。由杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)的厄貝沙坦(安博維)于2007年3月8日獲得了SFDA批準(zhǔn)用于治療合并高血壓的2型糖尿病腎病,從而成為中國個(gè)擁有此適應(yīng)證的抗高血壓藥物。來源ChemicalBook分析整理專利及行政保護(hù)1,替米沙坦系由由德國BoehringerIngelheim制藥公司原研，1991年獲準(zhǔn)德國專利EP502,314，1998年11月首先批準(zhǔn)在美國上市，而后有在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時(shí)、英國等國上市2,沒有在中國申請(qǐng)專利和行政保護(hù)3,開發(fā)本品不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題外觀性質(zhì)與溶解性白色至類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。在氯仿中溶解，在甲醇中微溶，在丙酮中極微溶解，在水中幾乎不溶。在0.1mol／L鹽酸中微溶，在0.1mol／L氫氧化鈉中溶解。吸收系數(shù)（E1％1cm）：509～541替米沙坦中間體替米沙坦甲酯2-正丙基-4甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2基)苯并咪唑(152628-02-9)2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸(152628-03-0)4'-甲基-2-甲酸甲酯聯(lián)苯(114772-34-8)治療高血壓研究進(jìn)展ＡＲＢ的共性在于其特異性阻斷血管緊張素ⅡＡＴ１受體，而對(duì)ＡＴ２受體及ＡＣＥ幾乎無作用。這就避免了ＡＣＥＩ的血管緊張素Ⅱ逃逸現(xiàn)象，并且對(duì)緩激肽降解無抑制作用，從而避免了咳嗽、血管水腫等副作用。許多大規(guī)模臨床研究顯示，ＡＲＢ具有良好的心腎保護(hù)作用。與其他抗高血壓藥物相比，ＡＲＢ的優(yōu)點(diǎn)是安全性好、不良事件輕微而且呈一過性，患者對(duì)其依從性好。ＡＲＢ分３類：二苯四咪唑類（氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦等）、非二苯四咪唑類（依普沙坦）和非雜環(huán)類（纈沙坦）。ＡＲＢ類都有苯丙咪唑環(huán)，但每種藥物因?qū)溥颦h(huán)的修飾各不相同，因此具有不同的物理化學(xué)特性。替米沙坦（美卡素）特有異芳香基團(tuán)修飾，使該藥具有很強(qiáng)的脂溶性，因此組織穿透性好。同時(shí)異芳香基團(tuán)使替米沙坦與ＡＴ１受體的親合力更高，從而對(duì)血管緊張素Ⅱ的拮抗作用更強(qiáng)。ＡＲＢ對(duì)ＡＴ１受體的作用特點(diǎn)分不可超越型和可超越型。前者指在使用某種ＡＲＢ后，即使增加血管緊張素Ⅱ至濃度也不能達(dá)到用藥前的血管收縮高峰，這種藥物與ＡＴ１受體的非競爭性結(jié)合力度很強(qiáng)。替米沙坦就屬于這種類型的藥物，因此降壓療效更好。圖１顯示，到１４００分鐘時(shí)（約２４小時(shí)），在活性藥物中替米沙坦組對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)率與３０分鐘時(shí)的變化相比，變化幅度最小，仍能保持很低的反應(yīng)率，這充分表明了替米沙坦高效、緊密、持續(xù)的拮抗ＡＴ１受體作用。替米沙坦的半衰期為１８～２４個(gè)小時(shí)，用藥后１～４小時(shí)即可起效，藥效作用時(shí)間可達(dá)３５小時(shí)，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其對(duì)控制清晨血壓效果突出。因此，該藥可有效控制２４小時(shí)血壓，符合一天一次的用藥標(biāo)準(zhǔn)（４０～８０ｍｇ，ｑｄ）。副作用在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總發(fā)生率和安慰劑（43.9%）相似。不良事件的發(fā)生和劑量無相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族亦無關(guān)。以下所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計(jì)得到的。不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為：非常常見（＞1/10）；常見（＞1/100，＜1/10）；少見（＞1/1000，＜1/100）；罕見（＞1/10000，＜1/1000）；非常罕見（＜1/10000）全身反應(yīng)：常見：后背痛（如坐骨神經(jīng)痛）、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀（如泌尿道感染包括膀胱炎）少見：視覺異常、多汗中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：常見：眩暈胃腸道系統(tǒng)：常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂少見：口干、胃腸脹氣肌肉骨骼系統(tǒng)：常見：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛少見：腱鞘炎樣癥狀神經(jīng)系統(tǒng)：少見：焦慮呼吸系統(tǒng)：常見：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎皮膚和附件系統(tǒng)：常見：皮膚異常如濕疹另外，自替米沙坦上市后，個(gè)別病例報(bào)告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數(shù)病例報(bào)道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。用途抗高血壓藥，血管擴(kuò)張素拮抗藥