賴諾普利血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)用法用量臨床評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)MSDS用途與合成方法賴諾普利價(jià)格(試劑級(jí))上下游產(chǎn)品信息中文名稱:賴諾普利中文同義詞:賴諾普利(標(biāo)準(zhǔn)品);賴諾普利二水合物(賴諾普利);納豆激酶20000FU;奈諾普利;(S)-1-[N^<2>^-(1-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸二水合物;1-[N2-((S)-羰基)-3-苯丙基]-L-賴氨?；?L-脯氨酸;賴諾普利;賴諾普利二水英文名稱:Lisinopril英文同義詞:LisinoprilRelatedCompoundA(15mg)((S)-2-{(3S,8aS)-3-(4-aminobutyl)-1,4-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl}-4-phenylbutanoicacid);(S)-1-[N2-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-lysyl-prolinedihydrate;LIQUIDPRED(prednisone),Lisinopril;LisinoprilAPI;Lisinopril(Zestril);LisinoprilforsystemsuitabilityA;Lisinoprilforpeakidentification;N2-[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl-L-proline,hydrate(1:2)CAS號(hào):83915-83-7分子式:C21H31N3O5分子量:405.49EINECS號(hào):627-033-9相關(guān)類別:抗高血壓藥;心腦血管藥物;藥物;高血壓藥物;中間體;醫(yī)藥原料;ActivePharmaceuticalIngredients;酶制劑;原料藥;心血管血液系統(tǒng)原料藥;抗生素類;降壓降糖類;小分子抑制劑;藥物原料;內(nèi)分泌與激素;醫(yī)藥原料藥-科研原料;對(duì)照品;有機(jī)中間體;Drugbulk;AllInhibitors;Inhibitors;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;API's;Angiotensin;ZESTRIL;CardiovascularAPIsMol文件:83915-83-7.mol賴諾普利性質(zhì)熔點(diǎn)148°C比旋光度25405-120°(c=1in0.25MpH6.4zincacetate);25436-96°(c=1in0.25MpH6.4zincacetate)折射率-45°(C=1,0.25mol/LZincAcetateBuffer)儲(chǔ)存條件2-8°C溶解度H2O:≥10mg/mL形態(tài)solid酸度系數(shù)(pKa)2.5,4.0,6.7,10.1(at25℃)顏色whiteMerck14,5516穩(wěn)定性HygroscopicCAS數(shù)據(jù)庫83915-83-7(CASDataBaseReference)EPA化學(xué)物質(zhì)信息L-Proline,N2-[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl-,hydrate(1:2)(83915-83-7)賴諾普利用途與合成方法血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑賴諾普利為第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是依那普利的賴氨酸衍生物，1987年就在美國上市用于治療高血壓，為抗高血壓病的一線治療藥物。藥理作用特點(diǎn)與依那普利(Enalapril)相似，具有強(qiáng)力血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，每日服藥1次即可。對(duì)ACE的抑制作用為卡托普利的6～8倍，貝那普利的1～3倍。能使總外周阻力和血壓明顯下降，但不伴有反射性心動(dòng)過速。賴諾普利對(duì)心衰患者可降低肺楔壓，增加心搏出量，增加左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能?？稍黾幽I血流量，降低腎血管阻力，增加腎小球?yàn)V過率。單用或與其他藥物合用治療其他抗高血壓藥治療無效的各種程度的高血壓病和腎性高血壓，也可單用或與洋地黃、利尿劑合用治療充血性心力衰竭。還可作為急性心肌梗死后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者的輔助治療。常見的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、賴諾普利、西拉普利、雷米普利、咪達(dá)普利、福辛普利。ACEI治療心力衰竭研究最多的是依那普利，其次是卡托普利，再次是雷米普利、賴諾普利和奎那普利，都顯示有效，但選用哪一種ACEI效果尚無直接對(duì)比研究。有報(bào)道依那普利降低死亡率的作用比卡托普利更明顯，可能和依那普利作用較強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、生物利用度較少受進(jìn)食物影響，以及引起AngⅡ血漿濃度的晝夜變化較少等因素有關(guān)。藥代動(dòng)力學(xué)本藥口服吸收率為30%。生物利用度為25%?？诜?～4h起效，口服7h達(dá)血藥濃度高峰，持續(xù)作用時(shí)間2h。代謝產(chǎn)物和藥物原型從腎臟排泄。本品為羧基型，口服吸收不受食物影響，F(xiàn)約為25%～50%，Tmax為6～8h，本品不易與血漿蛋白結(jié)合，口服10mg后，平均Vd為1.24L。T1/2為12.6h，終末T1/2約為30h。每日服用一次，2～3d達(dá)Css。吸收后可分布于體內(nèi)各組織，尤以腎、心濃度最高，該藥在體內(nèi)不被代謝即可發(fā)揮ACE抑制作用，幾乎完全以原形從腎臟排出。Cl平均為106ml/min，主要通過腎臟排泄。腎功能不全時(shí)易致蓄積中毒，故需減少劑量。用法用量用于治療高血壓，每日1次，起始量每次10mg;維持量每次20mg口服;腎功能損害、腎性高血壓、限制水和鈉鹽攝入者及某些老年者，起始量每次2.5～5mg，防止癥狀性低血壓。用于治療充血性心力衰竭，每日1次，起始量每次2.5mg，維持量每次5～20mg，量為80mg/d。用于治療急性心肌梗死，起始量每日1次，每次5mg口服，2d后用維持量每次10mg。臨床評(píng)價(jià)連續(xù)6周賴諾普利20mg/d和卡托普利50mg/d治療304例輕、中度高血壓患者研究表明，賴諾普利具有更強(qiáng)的降壓作用，降低臥位、立位血壓分別平均為2.4/1.87kPa和2.53/1.60kPa，而卡托普利分別為2.00/1.60kPa、1.87/1.47kPa。前者控制血壓成功率為90%，后者為79%。24例輕至中度高血壓患者使用本品治療，口服20mg，qd，連續(xù)4周，另設(shè)對(duì)照組10例口服氫氯噻嗪50mg/d，結(jié)果顯示本品有效率80%，對(duì)照組為30%。國外在4個(gè)多中心研究中，對(duì)97例老年和710例青年高血壓患者應(yīng)用本品治療，20～80mg/d，連續(xù)6～12周，收縮壓分別下降14%和13%，舒張壓分別下降15%和13%。130例心衰患者使用本品治療87例，安慰劑43例，連續(xù)8～12周，治療結(jié)果賴諾普利組較安慰劑組的活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，心功能參數(shù)明顯改善，收縮期末和舒張期末內(nèi)徑顯著減小。在CHF病人中，賴諾普利的起效時(shí)間(2～4h)比卡托普利(0.5～1h)和依那普利(1～2h)為晚，故急性低血壓的發(fā)生率較后兩藥為低;一次給藥效益持續(xù)時(shí)間(24～48h)，比卡托普利(3～4h)和依那普利(12～24h)明顯延長(zhǎng)。研究表明，賴諾普利2.5～10mg，qd，治療不同程度的CHF，癥狀改善、運(yùn)動(dòng)耐力增強(qiáng)及改善老年患者的預(yù)后方面均優(yōu)于卡托普利，但副作用發(fā)生率兩者相近。注意事項(xiàng)1、病人對(duì)本品耐受性良好，頭痛和咳嗽等不良反應(yīng)常見。偶見頭暈、惡心、腹瀉、心悸、胸悶、乏力、低血壓或體位性低血壓、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血鉀升高等;罕見血尿素氮或肌酐升高。約有5%的病人因不良反應(yīng)停藥。2、禁忌證血管神經(jīng)性水腫、孕婦及哺乳期婦女、孤立腎、移植腎、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄而腎功能減退者、高鉀血癥者和對(duì)賴諾普利過敏者禁用。3、中性粒細(xì)胞減少癥、骨髓抑制、高血鉀癥、低血壓、肝腎功能障礙、腦或冠狀動(dòng)脈供血不足、發(fā)熱性疾病、正在使用免疫抑制藥治療者、自身免疫性疾病等患者慎用。4、用本品時(shí)發(fā)生血管性水腫時(shí)應(yīng)停用本品，皮下注射腎上腺素，靜注氫化可的松。5、尚無人體過量方面的依據(jù)，過量使用賴諾普利后，可采用靜脈輸注生理鹽水?dāng)U容糾正低血壓，亦可通過血液透析排出藥物?；瘜W(xué)性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，略有異臭，無味。溶解度(mg/m1)：水97，甲醇14，乙醇＜0.1，丙酮＜0.1，乙腈＜0.1，氯仿＜0.1，二甲基甲酰胺＜0.1。幾不溶于乙醚。熔點(diǎn)159-160℃(分解)。[α]405nm25約-120°(C=1，0.25mol/LpH=6.4的乙酸鋅溶液)。[α]436nm25-96°(C=1，0.25mol/LpH=6.4的乙酸鋅溶液)。用途血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-I)，是依那普利的賴氨酸衍生物，是世界上第3個(gè)上市的不含巰基的。ACE-I。長(zhǎng)效，每日給藥一次，且用量只有卡托普利的1/20，依那普利的1/4，口服生物利用度更好。療效顯著，對(duì)中、重型患者，要優(yōu)于卡托普利和依那普利。對(duì)心臟無直接作用，不會(huì)引起心律失常，無中樞作用，亦無血壓反跳等不良反應(yīng)，能用于伴有糖尿病、哮喘、外周血管疾病、精神病和充血性心力衰竭等癥，及對(duì)其它治療藥物有禁忌的高血壓患者。對(duì)充血性心力衰竭短期長(zhǎng)期均有效。用途血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類的抗高血壓藥。用途用于治療高血壓生產(chǎn)方法方法1：用叔丁氧甲酸間甲苯酯對(duì)賴氨酸進(jìn)行選擇性酰胺化以保護(hù)末端的氨基，再用氯甲酸芐酯對(duì)α位氨基進(jìn)行?；Ｗo(hù)，得化合物(I)。然后和脯氨酸芐酯縮合，氫解脫去α位氨基上的保護(hù)基和脯氨酸羧基上的保護(hù)基，再和α-氧代苯丁縮合生成Schiff’s堿，氰硼氫化鈉還原，三氟乙酸水解，得到混旋體，經(jīng)XAD-2聚苯乙烯樹脂填充柱進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離而得到賴諾普利?；衔?I)(2.20g，5.8mmo1)溶于25ml二氯甲烷，在0℃加入脯氨酸芐酯(1.54g，6.4mmo1)和三乙胺(0.88ml，6.4mmo1)。在攪拌下，一次性加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(1.31g，6.4mmo1)，攪拌1h后升至室溫，再攪拌15h。過濾除去產(chǎn)生的白色的二環(huán)己基脲。濾液減壓濃縮至干，剩余物和100ml乙酸乙酯攪拌均勻。過濾除去不溶的三乙胺鹽酸鹽，濾液依次用1mol/L鹽酸(2X25m1)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×25m1)和飽和氯化鈉溶液(2×25m1)洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓濃縮，得2.85g無色油狀的化合物(Ⅱ)，收率79%?；衔?Ⅱ)(2.85g，5.0mmo1)溶于100ml乙醇，加入0.5g乙酸和(10%鈀-炭催化劑，在室溫和0.28MPa的氫壓下氫化15h。過濾，濾液濃縮至得1.35g白色固體的化合物(Ⅲ)，收率78%?；衔?Ⅲ)(2.68g，7.80mmo1)和2-氧-4-苯基丁酸(6.95g，39.0mmol)懸浮于70ml水，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph=7.0。在8h中，每次2ml，分批加入NaBH3CN(1.47g，23.4mmo1)在28ml水中的溶液。加畢，在室溫下攪拌過夜。和200ml濕Dowex50(H+，50～100/μm柱一起攪拌數(shù)小時(shí)，至無氫氣逸出為止。在此期間，溶液的Ph值降至1～2，并析出黃色的膠狀物。分去該膠狀物，澄清溶液通過裝有400ml新鮮Dowex的柱子，然后洗至流出液的Ph值約5最后用2%吡啶水溶液將產(chǎn)物洗脫。減壓濃縮，得2.75g賴諾譜利粗品，收率87%。上述得到的粗品可用XAD-2聚苯乙烯樹脂填充柱進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離，也可通過結(jié)晶來分離。把該2.75g粗品溶于10ml甲醇，過濾收集析出的白色結(jié)晶性沉淀，用甲醇洗。濾液濃縮至較小體積，產(chǎn)生更多的結(jié)晶性固體的沉淀。重復(fù)4次，得1.34g在甲醇中不溶的固體。由HPLC可知，其中89%為活性低的（R．S．S)-異構(gòu)體。把溶于甲醇的那部分(約1.41g在5ml甲醇中)加到LH-20柱(2．5×230cm)，用甲醇洗脫。收集得1.16g，其中含50：50的(S．S．S)和(R．S．S)。也可用已用三氟乙?；鶎?duì)末端氨基進(jìn)行了保護(hù)的賴氨酸為原料，經(jīng)和光氣反應(yīng)，再和脯氨酸縮合，然后和α-氧代苯丁酸乙酯縮合，氫化還原，酸化，水解得到賴諾普利。方法2：苯丙醛用亞硫酸氫鈉作用后，再和氰化鉀反應(yīng)，并酸化生成2-羥基-4-苯基丁酸，經(jīng)拆分得到D構(gòu)型的2-羥基-4-苯基丁酸，和芐醇酯化，然后和三氟甲磺酸酐反應(yīng)，對(duì)2位羥基進(jìn)行甲磺?；?，使該羥基在用L型的賴氨酸衍生物對(duì)其的取代反應(yīng)容易進(jìn)行，取代后酸化使賴氨酸的羧基游離，接著和L型的脯氨酸芐酯反應(yīng)，最后氫化脫去所有的保護(hù)基，得到賴諾普利。