| 描述 | Olaparib (AZD2281; KU0059436) 是一種有效的 PARP 抑制劑，抑制 PARP-1 和 PARP-2 的 IC50 分別為 5 和 1 nM。 |
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| 相關(guān)類別 | 信號(hào)通路 >> 自噬 >> 自噬 信號(hào)通路 >> 自噬 >> 自噬 信號(hào)通路 >> 細(xì)胞周期/DNA損傷 >> PARP 信號(hào)通路 >> 表觀遺傳學(xué) >> PARP 研究領(lǐng)域 >> 癌癥 |
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| 靶點(diǎn) | PARP-2:1 nM (IC50) PARP-1:5 nM (IC50) tankyrase-1:1.5 μM (IC50) Autophagy Mitophagy |
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| 體外研究 | Olaparib（AZD2281）是PARP-1和PARP-2的單位數(shù)納摩爾抑制劑，顯示出對(duì)抗BRCA1缺陷的乳腺癌細(xì)胞系的獨(dú)立活性。 Olaparib應(yīng)用于SW620細(xì)胞裂解液，并確定PARP-1抑制的IC50約為6 nM，PARP-1活性的總消融濃度為30-100 nM [1]。 |
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| 體內(nèi)研究 | 攜帶SW620異種移植腫瘤的動(dòng)物用奧拉帕尼（10mg / kg，口服）與替莫唑胺（TMZ）（50mg / kg，口服）聯(lián)合治療，每天一次，連續(xù)5天，之后使腫瘤生長(zhǎng)[1] ]。 Olaparib增加了在DWC模型中建立的Calu-6腫瘤中的血管灌注。給予奧拉帕尼（50mg / kg，口服）作為單一藥劑（上圖）或與輻射組合（下圖）導(dǎo)致Calu-6腫瘤中熒光強(qiáng)度的增加[2]。 |
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| 溶解度 | 體外： DMSO：≥33.33mg / mL（76.72 mM） * “≥”表示可溶，但飽和度未知。 體內(nèi)：1。逐個(gè)添加每種溶劑：10％DMSO 90％（鹽水中20％SBE-β-CD）溶解度：≥2.5mg / mL（5.75 mM）;澄清溶液2.逐個(gè)添加每種溶劑：10％DMSO 40％PEG300 5％吐溫-80 45％鹽水溶解度：≥2.5mg/ mL（5.75mM）;澄清溶液3.逐個(gè)添加每種溶劑：10％DMSO 90％玉米油溶解度：≥2.5mg / mL（5.75 mM）;澄清溶液4.逐個(gè)加入各溶劑：10％DMSO 90％生理鹽水溶解度：≥3.1mg / mL（7.14 mM）;明確解決方案 |
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| 儲(chǔ)備液 | 1 mM2.3017 mL11.5085 mL23.0171 mL5 mM0.4603 mL2.3017 mL4.6034 mL10 mM0.2302 mL1.1509 mL2.3017 mL |
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| 激酶實(shí)驗(yàn) | 該測(cè)定確定了奧拉帕尼抑制PARP-1酶活性的能力。通過使用PARP-1測(cè)定的變體測(cè)量PARP-2活性抑制，其中PARP-2蛋白（重組體）在96孔白壁板中被PARP-2特異性抗體結(jié)合。在3H-NAD + DNA添加后測(cè)量PARP-2活性。洗滌后，加入閃爍劑以測(cè)量摻入3H的核糖基化。對(duì)于端錨聚合酶-1，開發(fā)了AlphaScreen測(cè)定法，其中在384孔ProxiPlate測(cè)定中將HIS標(biāo)記的重組TANK-1蛋白與生物素化的NAD +一起溫育。添加α珠以結(jié)合HIS和生物素標(biāo)簽以產(chǎn)生接近信號(hào)，而TANK-1活性的抑制與該信號(hào)的損失成正比。所有實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)三次[1]。 |
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| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn) | PF50值是增強(qiáng)因子，其計(jì)算為對(duì)照生長(zhǎng)與烷基化劑甲基甲磺酸鹽（MMS）的IC50除以MMS與PARP抑制劑組合的IC50的比率。使用HeLa B細(xì)胞，并以固定的200nM濃度測(cè)試Olaparib用于MMS篩選。對(duì)于在SW620結(jié)腸直腸細(xì)胞系上測(cè)試Olaparib，使用的濃度為1,3,10,100和300nM。通過使用磺酰羅丹明B（SRB）測(cè)定評(píng)估細(xì)胞生長(zhǎng)[1]。 |
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| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) | 小鼠[2]將攜帶220-250mm 3腫瘤的小鼠隨機(jī)分成4個(gè)治療組（n = 5）：A;載體對(duì)照（PBS中10％DMSO / 10％2-羥基 - 丙基-β-環(huán)糊精，每天口服強(qiáng)飼5天），B;奧拉帕尼（通過口服強(qiáng)飼法每天50mg / kg，持續(xù)5天），C; 10 Gy分次放療（每日2 Gy，連續(xù)5天），D; Olaparib和10 Gy（5×2 Gy）分次放療（每天2 Gy劑量放射前30分鐘給予olaparib）。每天測(cè)定腫瘤體積測(cè)量值，直至達(dá)到1000mm 3。對(duì)于每組中的個(gè)體腫瘤，計(jì)算每個(gè)腫瘤從治療開始時(shí)的四倍大小的天數(shù)（相對(duì)腫瘤體積×4; RTV4）。 |
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| 存儲(chǔ) | 粉末-20℃下3年4℃下2年在溶劑中-80℃下6個(gè)月-20℃下1個(gè)月 |
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| 運(yùn)輸 | 室溫;可能會(huì)有所不同 |
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| SMILES | O=C(C1=CC(CC(C2=C3C=CC=C2)=NNC3=O)=CC=C1F)N4CCN(C(C5CC5)=O)CC4 |
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| 參考文獻(xiàn) | [1]. Menear KA, et al. 4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1. J Med Chem. 2008 Oct 23;51(20):6581-91 [2]. Senra JM, et al. Inhibition of PARP-1 by olaparib (AZD2281) increases the radiosensitivity of a lung tumor xenograft.Mol Cancer Ther. 2011 Oct;10(10):1949-58. [3]. Yasukawa M, et al. Synergetic Effects of PARP Inhibitor AZD2281 and Cisplatin in Oral Squamous Cell Carcinoma in Vitro and in Vivo. Int J Mol Sci. 2016 Feb 24;17(3):272. [4]. Bian X, et al. PTEN deficiency sensitizes endometrioid endometrial cancer to compound PARP-PI3K inhibition but not PARP inhibition as monotherapy. Oncogene. 2018 Jan 18;37(3):341-351. |
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相關(guān)活性
小分子 | 6-氨基-3-甲基嘌呤 | 4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶 | 2,3-雙[氨基[(2-氨基苯基)硫]亞甲基]丁二腈乙醇鹽 | 阿卡地辛 | 布雷菲德菌素A | 他拉唑帕利 | 3,5,7,8-四氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮 | 坦螺旋霉素 | 白藜蘆醇 | 尼拉帕尼 | 褪黑素 | 姜黃素 | 鹽霉素 | 2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 維利帕尼 |
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