化學(xué)名

N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide;hydrochloride

簡(jiǎn)稱

SRT 1720

別名

SRT1720; SRT 1720 Hydrochlorid; SRT-1720 xhydrochloride; SRT 1720 (Hydrochloride); SRT-1720;

中文名

－

化學(xué)式

C₂₅H₂₄N₇OSCl

分子量

506.02

CAS號(hào)

1001645-58-4

純度

97.9%

溶劑/溶解度

Water <1mg/ml; DMSO 38mg/ml; Ethanol <1mg/ml

溶液配制

5mg加入0.99ml DMSO，或者每5.06mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0267-10mM用DMSO配制。

產(chǎn)品描述

SRT1720是一種選擇性的SIRT1激活劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中EC50為0.16μM，對(duì)SIRT2和SIRT3的作用弱230倍以上。

信號(hào)通路

Epigenetics; DNA Damage

靶點(diǎn)

SIRT1

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IC50

0.16μM (EC50)

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體外研究

SRT1720抗最近的乙?；竿滴颯IRT2 (EC1.5為37μM)和SIRT3 (EC1.5>300μM)的激活率達(dá)781%。SRT1720在氨基末端催化區(qū)的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合到SIRT1酶-肽底物復(fù)合物上，降低乙?；孜锏拿资铣?shù)值。用SRT1720處理一周后，飼喂的葡萄糖水平降低，處理三周后，飼喂的葡萄糖水平進(jìn)一步降低，持續(xù)處理10周。Rosiglitazone激活PPARγ，已經(jīng)用于治療II型糖尿??；而與Rosiglitazone相比，在進(jìn)行腹膜葡糖糖耐量試驗(yàn)時(shí)，用SRT1720處理導(dǎo)致葡萄糖明顯降低。SRT1720對(duì)用無糖食物喂養(yǎng)的鼠沒有作用效果，顯示出藥理學(xué)SIRT1的激活不會(huì)產(chǎn)生低血糖。與Rosiglitazone相似，用SRT1720處理4周，明顯降低高胰島素血癥，使升高的胰島素水平恢部分復(fù)正常SRT1720處理腓腸肌，通過測(cè)定檸檬酸合酶活性發(fā)現(xiàn)線粒體各項(xiàng)能力上升15%。高濃度 SRT1720 (15μM)誘導(dǎo)正常細(xì)胞活力輕微下降，約10-20%。SRT1720明顯抑制VEGF依賴的MM細(xì)胞遷移。

體內(nèi)研究

在DIO鼠中實(shí)施攝熱量限制包括改善胰島素敏感性，使葡萄糖和胰島素水平維持正常，及提高線粒體能力后，可觀察到SRT1720模擬一些功能。此外，在飲食導(dǎo)致的肥胖和遺傳肥胖鼠中，SRT1720提高胰島素敏感性，降低血漿葡萄糖及提高線粒體能力。因此，SRT1720是有前途的新型治療劑，可用于治療像II型糖尿病之類的疾病。與提高的葡萄糖耐量相一致,在SRT1720處理的fa/fa鼠中，維持血糖正常所需的葡萄糖注入率(GIR)大約為35%, 全部的葡萄糖處理效率提高大約為20%。SRT1720作用于動(dòng)物腫瘤模型研究時(shí)，抑制多發(fā)性骨髓瘤生長(zhǎng)。SRT1720提高Bortezomib或Dexamethasone的毒性。

臨床實(shí)驗(yàn)

N/A

特征

N/A

酶活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)

方法

在SIRT1 FP試驗(yàn)中，使用從p53序列中得到的含20個(gè)氨基酸的肽段(Ac-Glu-Glu-Lys(biotin)-Gly-Gln-Ser-Thr-Ser-Ser-His-Ser-Lys(Ac)-Nle-Ser-Thr-Glu-Gly-Lys(MR121或Tamra)-Glu-Glu-NH2)。肽段N端與生物素相連，C端用熒光標(biāo)記修飾。監(jiān)測(cè)酶活的反應(yīng)是酶活偶聯(lián)反應(yīng)，步反應(yīng)為SIRT1催化的脫乙酰反應(yīng)，第二步反應(yīng)為在新暴露的賴氨酸殘基處進(jìn)行胰蛋白酶催化的分裂。為了突出底物和產(chǎn)物的多種區(qū)別，加入鏈酶親和素，反應(yīng)終止。FP測(cè)試的敏感性可用來鑒定SRT1720。進(jìn)行熒光偏振反應(yīng)環(huán)境如下：0.5μM肽底物、150μM β NAD+、0-10nM SIRT1、25mM Tris-醋酸鹽(pH為8)、137mM Na-Ac、2.7mM K-Ac、1mM Mg-Ac、0.05% Tween-20、0.1% Pluronic F127、10mM CaCl2、5mM DTT、0.025% BSA及0.15mM煙堿。反應(yīng)在37℃溫育，加入煙堿終止反應(yīng)，加入胰蛋白酶分裂脫乙酰底物。加入鏈酶親和素在37℃溫育。在650nM和680nm處測(cè)定熒光偏振。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞系

人類血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)

濃度

5μM

處理時(shí)間

2h

方法

使用Transwell遷移實(shí)驗(yàn)測(cè)定遷移率。通過基底膜的毛細(xì)血管樣管結(jié)構(gòu)形成試劑盒檢測(cè)體外血管生成。用于內(nèi)皮血管生成實(shí)驗(yàn)，從Clonetics獲得的人類血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，保存在含5% FBS的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。使用臺(tái)盼藍(lán)拒染法測(cè)定HUVEC細(xì)胞活力，觀察到用SRT1720處理的細(xì)胞死亡率小于5%。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物模型

攜帶MM.1S細(xì)胞的Chase-SCID鼠

配制

20% PEG400、0.5% Tween-80、79.5%去離子水

劑量

200mg/kg

給藥方式

口服處理

產(chǎn)品編號(hào)

產(chǎn)品名稱

包裝

SC0267-10mM

SRT 1720 (SIRT1激活劑)

10mM×0.2ml

SC0267-5mg

SRT 1720 (SIRT1激活劑)

5mg

SC0267-25mg

SRT 1720 (SIRT1激活劑)

25mg

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說明書

1份