Ridaforolimus (Deforolimus, MK-8669) 用途與合成方法

生物活性

Ridaforolimus (Deforolimus, MK-8669)是一種選擇性的mTOR抑制劑，IC50為0.2 nM；對mTOR信號通路的抑制作用及與FKBP12結(jié)合能力和Rapamycin接近。Phase 3。

體外研究

使用Deforolimus處理HT-1080細胞，抑制S6和4E-BP1磷酸化, 這種作用存在劑量依賴性，IC50分別為0.2 nM和5.6 nM, EC50分別為0.2 nM 和1.0 nM, 且導(dǎo)致細胞尺寸降低，G1期細胞增多,和抑制葡萄糖攝取，EC50為0.1-1 nM。Deforolimus作用于一組細胞系，具有顯著抗增殖活性，EC50為0.2-2.3 nM。Deforolimus 有效且選擇性抑制VEGF產(chǎn)量，這種作用存在劑量依賴性， EC50為~0.1 nM。 Deforolimus作用于人NSCLC細胞系（除了 H157細胞），顯著抑制細胞生長，IC30為2.45-8.83 nM,而作用于H157細胞時，IC30 >20 nM。2.8-5.9 nM Deforolimus處理A549, H1703和H157細胞（除了表達mTORC1耐藥變異的H1666），使 p70S6K^Thr389去磷酸化,且作用于A549和H1703細胞，提高 pAKT^ser473和pAKT^Thr308磷酸化水平。Deforolimus和MEK抑制劑CI-1040或 PD0325901 聯(lián)用處理人肺癌細胞系，具有協(xié)同作用，這種作用存在劑量依賴性，這種作用與細胞增殖受抑制而不是細胞死亡增多相關(guān)，處理24小時后，抑制40%核糖體合成，且使多核糖體/染色單體比例下降。

體內(nèi)研究

Deforolimus處理攜帶PC-3 (前列腺), HCT-116 (結(jié)腸), MCF7 (胸腺), PANC-1 (胰腺)或A549 (肺) 移植瘤的小鼠，具有顯著抗癌效果，這種作用存在劑量依賴性，且作用于SK-LMS-1移植瘤，抑制mTOR信號。