近年來(lái)，能夠?qū)崿F(xiàn)靶向蛋白質(zhì)降解的蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）已證明其作為分子生物學(xué)工具的巨大治療潛力和有用性。這些異雙功能化合物由蛋白質(zhì)靶向配體、合適的接頭和與所選 E3 連接酶結(jié)合的配體組成。成功的 PROTAC 誘導(dǎo)三元復(fù)合物的形成，導(dǎo)致 E3 連接酶介導(dǎo)的靶蛋白泛素化及其蛋白酶體降解。自該概念首次展示以來(lái)的 20 多年中，該領(lǐng)域已大幅增長(zhǎng)，主要是由于非肽 E3 連接酶配體發(fā)現(xiàn)的進(jìn)步。開(kāi)發(fā)具有良好物理化學(xué)特性的小分子 E3 粘合劑有助于 PROTAC 的設(shè)計(jì)，它們以打破既定的小分子發(fā)現(xiàn)指南規(guī)則而聞名。配體的合成可及性和許多成功的應(yīng)用導(dǎo)致了 cereblon 和 von Hippel-Lindau 作為被劫持的 E3 連接酶的普遍使用。然而，超過(guò) 600 種人類(lèi) E3 連接酶庫(kù)充滿了未開(kāi)發(fā)的潛力，這就是為什么擴(kuò)大 E3 配體的火炮有助于擴(kuò)大靶向蛋白質(zhì)降解的范圍。在這篇綜合綜述中，我們通過(guò)概述配體 E3 連接酶、它們的化學(xué)性質(zhì)、適當(dāng)?shù)难苌约皩⑺鼈儞饺氘愲p功能降解劑的合成方法，重點(diǎn)關(guān)注 PROTAC 設(shè)計(jì)過(guò)程的化學(xué)方面。通過(guò)涵蓋已建立和未充分利用的 E3 連接酶的合成，