瘧疾寄生蟲的細(xì)胞質(zhì)脯氨酰-tRNA 合成酶是發(fā)熱福根及其類似物的雙階段靶標(biāo)。

耐藥性的出現(xiàn)是當(dāng)前抗瘧藥的一個(gè)主要限制。發(fā)現(xiàn)新的可成藥靶點(diǎn)和通路，包括對(duì)瘧疾寄生蟲的多個(gè)生命周期階段至關(guān)重要的靶點(diǎn)和通路，是開發(fā)下一代抗瘧藥物的主要目標(biāo)。
方法和結(jié)果：
使用結(jié)合耐藥性選擇、全基因組測序和正交酵母模型的綜合化學(xué)基因組學(xué)方法，我們證明瘧疾寄生蟲惡性瘧原蟲的細(xì)胞質(zhì)脯氨酰-tRNA （轉(zhuǎn)移 RNA） 合成酶 （PfcPRS） 是 Febrifugine 及其合成衍生物鹵伏酮的生化和功能靶點(diǎn)。Febrifugine 是治療瘧疾的傳統(tǒng)中草藥的活性成分。我們表明，用 Febrifugine 衍生物處理激活了惡性瘧原蟲和表達(dá) PfcPRS 的轉(zhuǎn)基因酵母菌株中的氨基酸饑餓反應(yīng)。我們在瘧疾的伯氏瘧原蟲小鼠模型中進(jìn)一步證明，我們開發(fā)的一種新的鹵伏酮類似物 halofuginol 對(duì)瘧疾寄生蟲的肝臟和無性血液階段都具有活性。
結(jié)論：
與氟伏吉農(nóng)和熱夫吉寧不同，Halofuginol 在有效劑量下耐受性良好，代表了雙階段下一代抗瘧藥開發(fā)的有前途的線索。

IFN-γ 可能參與發(fā)熱伏因治療后伯氏瘧原蟲 NK65 感染的 BALB/c 小鼠的早期死亡。

方法和結(jié)果：
監(jiān)測伯氏瘧原蟲 NK65 感染的 BALB/c 小鼠的寄生蟲血癥模式、存活率和細(xì)胞因子水平，用 1 mg/kg 劑量的 Febrifugine 和 isoFebrifugine 的生物堿混合物口服，每天 2 次，連續(xù) 4 天。而未治療的小鼠表現(xiàn)出寄生蟲血癥的進(jìn)行性增加和最終死亡，而生物堿混合物處理的組在治療過程中表現(xiàn)出寄生蟲血癥的短暫抑制。然而，寄生蟲血癥在停止治療后增加，導(dǎo)致治療組小鼠比感染但未治療的對(duì)照組更早死亡。相對(duì)于未感染對(duì)照組的水平，感染但未治療組中的小鼠在感染后第一周 （pI） 和第 14 天 pI 中表現(xiàn)出血清 IFN-gammay 水平顯著升高。相反，盡管生物堿混合物處理組中的小鼠在第一周 pI 期間血清 IFN-γ 水平?jīng)]有顯著升高，但它們在第 14 天 pI 時(shí)表現(xiàn)出相當(dāng)大的水平。各組血清 IL-4 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組和未治療組的寄生蟲特異性 IgG1 、 IgG2a 、 IgG2b 和 IgG3 的滴度從第 11 天 pI 開始顯著升高。IFN-γ-/- 突變體和 BALB/c 小鼠的生存持續(xù)時(shí)間存在顯著差異。IFN-γ-/-突變小鼠在接受藥物治療時(shí)表現(xiàn)出寄生蟲血癥水平降低，顯著低于治療后的 BALB/c 小鼠。
結(jié)論：
本研究的結(jié)果表明，雖然 IFN-γ 對(duì)瘧疾感染小鼠的保護(hù)性免疫具有重要意義，但它可能在用藥后發(fā)揮不利影響，導(dǎo)致接受治療的 BALB/c 小鼠更早死亡。