Pregnenolone 通過(guò)突變的雄激素受體刺激 LNCaP 前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

孕烯醇酮 （P（5）） 是許多類固醇的常見(jiàn)前體，以 1-3 nM 的濃度存在于正常成年男性的血液中。在體外，發(fā)現(xiàn) P（5） 在生理濃度 （2 nM） 下刺激 LNCaP 細(xì)胞增殖 7-8 倍，在亞生理濃度 （0.2 nM） 下刺激 3-4 倍。2-nM 濃度下的生長(zhǎng)刺激與雄激素、生理濃度下的二氫睪酮相當(dāng) （0.5 nM;細(xì)胞數(shù)量增加 9-10 倍）。
方法和結(jié)果：
為了確定 P（5） 或其代謝物是否介導(dǎo)這種生長(zhǎng)反應(yīng)，將 LNCaP 細(xì)胞與 [3H]P（5） 一起孵育，并進(jìn)行高效液相色譜 （HPLC）。 暴露 48 小時(shí)后，檢測(cè)到兩種未鑒定的代謝物。盡管 P（5） 代謝物在體外略微增加了 LNCaP 細(xì)胞的生長(zhǎng)，但它們的作用顯著小于單獨(dú)的 P（5），表明生長(zhǎng)刺激是由 P（5） 本身介導(dǎo)的。我們進(jìn)一步表明，P（5） 在體內(nèi)維持其增殖活性，并刺激完整雄性 SCID 小鼠和去勢(shì)動(dòng)物中 LNCaP-腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)。為了確定 P（5） 是否與 LNCaP 細(xì)胞中的特定位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)行了受體結(jié)合研究。Scatchard 分析預(yù)測(cè)了 K（d） = 1.4 nM 的一類結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)行研究以確定 P（5） 對(duì)野生型和 LNCaP 雄激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的影響。P（5） 顯示通過(guò) LNCaP 雄激素受體 （AR） 激活轉(zhuǎn)錄，但未激活野生型 AR。這意味著 P（5） 很可能通過(guò)與 LNCaP 細(xì)胞中存在的細(xì)胞突變 AR 結(jié)合來(lái)刺激 LNCaP 細(xì)胞增殖。我們還證明，設(shè)計(jì)為雄激素、孕激素和雌激素受體拮抗劑的藥物，以及我們旨在作為雄激素合成抑制劑的新型化合物之一，是 P（5） 誘導(dǎo)的 AR 介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活性的有效抑制劑，并且能夠抑制 LNCaP 細(xì)胞增殖。
結(jié)論：
這些發(fā)現(xiàn)表明，一些似乎變得不依賴激素的前列腺癌患者可能患有通過(guò)突變的 AR 受到 P（5） 刺激的腫瘤，這些患者可能受益于抗雌激素、抗孕激素或我們的一些新型雄激素合成抑制劑的治療。

孕烯醇酮和脫氫表雄酮作為天然 7-羥基化代謝物的前體，可增加小鼠的免疫反應(yīng)。

脫氫表雄酮 （DHEA） 和孕烯醇酮 （PREG） 均被小鼠腦、脾、胸腺、肛周皮膚、腹側(cè)皮膚、腸道、結(jié)腸、體膜和肌肉組織的勻漿代謝。
方法和結(jié)果：
使用 2H 標(biāo)記的底物和氣相色譜-質(zhì)譜的雙離子技術(shù)允許在所有組織的消化物中鑒定 7 α-羥基-DHEA 和 5-雄烯-3 β，17 β-二醇作為 DHEA 代謝物。 PREG 代謝的程度遠(yuǎn)低于所有組織的 DHEA，但腦、脾和腹側(cè)皮膚消化物中主要轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的量足以識(shí)別 7 α-羥基-PREG。在近端皮下施用溶菌酶抗原之前，以不同的劑量和時(shí)間間隔注射 DHEA、PREG 及其 7-羥基化代謝物的二甲基亞砜 （DMSO） 溶液。測(cè)量處理小鼠血清中抗溶菌酶 IgG 的量，并與假處理動(dòng)物的血清進(jìn)行比較。在溶菌酶前 2 小時(shí)注射時(shí)，用 DHEA 和 PREG （1 g/kg） 獲得抗溶菌酶 IgG 的增加。在溶菌酶注射時(shí)施用時(shí)，還發(fā)現(xiàn)低得多劑量（少 160 倍）的 7 α-羥基-DHEA 和 -PREG 具有顯著活性。需要更大劑量的 7 β-羥基-DHEA （50 mg/kg） 才能達(dá)到類似的效果。
結(jié)論：
這些結(jié)果表明，在發(fā)生免疫反應(yīng)的組織中，局部產(chǎn)生的 PREG 和 DHEA 的 7-羥基代謝物參與可能參與機(jī)體免疫反應(yīng)的生理調(diào)節(jié)過(guò)程。

孕烯醇酮治療可降低新發(fā)精神分裂癥陰性癥狀的嚴(yán)重程度：一項(xiàng)為期 8 周、雙盲、隨機(jī)的附加雙中心試驗(yàn)。

由于對(duì)抗精神病藥物經(jīng)常反應(yīng)不足，新發(fā)精神分裂癥 （SZ） 和分裂情感障礙 （SA） 的管理具有挑戰(zhàn)性。本研究旨在測(cè)試神經(jīng)類固醇 Pregnenolone 在新發(fā) SZ/SA 患者中的療效和安全性。
方法和結(jié)果：
招募了 60 例符合 SZ/SA 的 DSM-IV 標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)不佳的門診和住院患者，進(jìn)行了一項(xiàng)為期 8 周的、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙中心附加試驗(yàn)，該試驗(yàn)于 2008 年至 2011 年進(jìn)行。參與者被隨機(jī)分配接受孕烯醇酮（50 毫克/天）或安慰劑聯(lián)合抗精神病藥物。主要結(jié)局指標(biāo)是陽(yáng)性和陰性癥狀量表和陰性癥狀評(píng)分評(píng)估。次要結(jié)局包括功能評(píng)估和副作用。 采用線性混合模型進(jìn)行分析。52 名參與者 （86.7%） 完成了試驗(yàn)。與安慰劑相比，輔助孕烯醇酮顯著降低了陽(yáng)性和陰性癥狀量表陰性癥狀評(píng)分，效應(yīng)量適中 （d = 0.79）。在未同時(shí)使用情緒穩(wěn)定劑 （組×就診×情緒穩(wěn)定劑治療的患者中，在孕烯醇酮治療的第 6 周和第 8 周觀察到顯著改善;P = 0.010）。同樣，與安慰劑相比，孕烯醇酮顯著降低了陰性癥狀評(píng)估評(píng)分 （d = 0.57），尤其是在鈍化情感、消退和快感缺乏領(lǐng)域評(píng)分方面。其他癥狀、功能和副作用不受輔助孕烯醇酮的顯著影響。抗精神病藥、苯二氮卓類藥物和性行為與孕烯醇酮增強(qiáng)無(wú)關(guān)。孕烯醇酮耐受性良好。
結(jié)論：
因此，附加孕烯醇酮可降低新發(fā)精神分裂癥和分裂情感障礙陰性癥狀的嚴(yán)重程度，尤其是在未同時(shí)使用情緒穩(wěn)定劑治療的患者中。需要進(jìn)一步研究。