蒽醌化合物已被公認為具有抗炎、抗纖維化和抗腫瘤特性,因此作為醫(yī)藥產(chǎn)品的活性物質(zhì)應(yīng)用于人類和獸醫(yī)治療。在從 Rheum palmatum(也稱為大黃)中分離的蒽醌中,Rhein 被檢測為哺乳動物血液中代謝物含量最高的物質(zhì)之一。因此,萊茵河的生物活性值得詳細研究。方法和結(jié)果:本研究旨在通過免疫熒光染色、實時聚合酶鏈反應(yīng) (PCR) 和蛋白質(zhì)印跡分析等各種生化分析,闡明萊茵對大鼠胰腺星狀細胞 (LTC-14) 、人胰腺導(dǎo)管腺癌細胞 (PANC-1) 和人結(jié)腸癌細胞 (SW480 和 SW620) 的抑制作用機制。我們的結(jié)果表明,Rhein 的應(yīng)用顯著抑制了測試哺乳動物細胞中各種纖維化和致瘤介質(zhì)的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平,包括 α-平滑肌肌動蛋白、I 型膠原蛋白、纖連蛋白、N-鈣粘蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶。Rhein 的抑制作用機制與聲刺猬和絲氨酸-蘇氨酸激酶信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。結(jié)論:總之,我們認為 Rhein 可作為抗纖維化和抗腫瘤致病方法的治療劑或輔助劑。
方法和結(jié)果:在本報告中,我們表明在低氧分壓下培養(yǎng)的牛關(guān)節(jié)軟骨細胞,即在模擬其低氧體內(nèi)環(huán)境的條件下,通過增加 NF-kappaB 和 AP-1 轉(zhuǎn)錄因子的 DNA 結(jié)合活性來響應(yīng) IL-1β (10 ng/mL)。發(fā)現(xiàn)細胞與 10(-5) M Rhein 孵育 24 小時可降低這種活性,尤其是在 AP-1 的情況下。絲裂原活化激酶 (ERK-1 和 ERK-2) 通過暴露于軟骨細胞 1 小時用 IL-1β 處理而被激活。這種影響在缺氧 (3% O 2 ) 中大于常氧 (21% O 2 )。Rhein 能夠減少 IL-1β 刺激的 ERK1/ERK2 通路,無論環(huán)境中存在的氧張力如何。2 、 6 和 24 小時后,軟骨細胞暴露于 IL-1β 后,c-jun 蛋白(AP-1 復(fù)合物的一種元件)的水平增加。添加 10(-5) M 的 Rhein 24 h 不會降低 c-jun 蛋白的量。發(fā)現(xiàn) II 型膠原 (COL2A1) 和聚集蛋白聚糖核心蛋白的 mRNA 穩(wěn)態(tài)水平在 10(-5) M Rhein 處理 24 小時后顯著增加。在 IL-1β 存在下也觀察到這種刺激作用,表明該藥物可以預(yù)防或減少 IL-1β 誘導(dǎo)的細胞外基質(zhì)合成抑制。在相同條件下,Rhein 顯著降低 IL-1 誘導(dǎo)的膠原酶 (MMPI) 表達。總之,Rhein 可有效抑制 IL-1 激活的 MAPK 通路以及 NF-kappaB 和 AP-1 轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,這兩個關(guān)鍵因子參與軟骨細胞表達幾種促炎基因。此外,該藥物可以通過減少 MMPI 合成來降低細胞因子的原代謝作用,并增強基質(zhì)成分的合成,如 II 型膠原蛋白和聚集蛋白聚糖。結(jié)論:這些結(jié)果可能解釋了 Rhein 的抗骨關(guān)節(jié)炎特性及其對 OA 軟骨的疾病修飾作用,盡管在前列腺素水平?jīng)]有抑制作用。
探討 Rhein 對大鼠四氯化碳 (CCl4)/乙醇暴露誘導(dǎo)肝纖維化的影響。方法和結(jié)果:將雄性 Wistar 大鼠分為 4 個研究組 (每組 n=10): 健康對照,未治療的 CCl4/乙醇損傷大鼠和低劑量 (25 mg/kg) 和高劑量 (100 mg/kg) Rhein 治療的 CCl4/乙醇損傷大鼠。由于大鼠受到 CCl4/乙醇損傷,因此每天給予 1 次 Rhein。Rhein 給藥 6 周后,殺死大鼠。測定血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 、透明質(zhì)酸 (HA) 和前膠原 III 型 (PC-III) 濃度、肝丙二醛 (MDA) 水平、肝纖維化程度以及肝組織中 α-平滑肌肌動蛋白 (alpha-SMA) 和轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β1) 的表達。 Rhein 處理顯著降低了 CCl4/乙醇損傷大鼠 ALT 活性、HA 和 PC-III 濃度以及肝臟 MDA 水平 (P<0.01)。該藥還顯著改善了這些大鼠肝臟纖維化的組織學(xué)變化,降低了肝臟中 α-SMA 和 TGF-β1 的表達 (P<0.05 或 P<0.01)。結(jié)論:Rhein 對大鼠肝損傷有保護作用,可抑制 CCl4/乙醇誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化。這些機制可能有助于其抗氧化和抗炎活性的作用,也與其抑制 TGF-β1 和抑制肝星狀細胞活化的作用有關(guān)。
盡管 Rhein 已被證明可在多種癌細胞系中誘導(dǎo)細胞凋亡,但 Rhein 誘導(dǎo)的細胞周期停滯和細胞凋亡在分子水平上的作用機制尚不清楚。方法和結(jié)果:在本研究中,研究了 Rhein 對 A-549 人肺癌細胞的作用機制。Rhein 通過抑制細胞周期蛋白 D3 、 Cdk4 和 Cdk6 誘導(dǎo) G0/G1 期阻滯。通過流式細胞術(shù)法檢查,在 50 μM 下觀察到細胞凋亡的有效誘導(dǎo) 12 小時和長達 72 小時。流式細胞術(shù)分析表明,Rhein 增加了 GADD153 和 GRP78 的水平,這兩個標(biāo)志都是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志,促進了 ROS 和 Ca2+ 的產(chǎn)生,誘導(dǎo)了線粒體膜電位的喪失 (delta psi(m)),促進了線粒體細胞色素 c 的釋放,促進了 capase-3 的激活并導(dǎo)致細胞凋亡。Rhein 還增加了 p53、p21 和 Bax 的水平,但降低了 Bcl-2 的水平。在 Rhein 處理之前將 Ca2 + 螯合劑 BAPTA 添加到細胞中,從而阻斷 Ca2 + 的產(chǎn)生并抑制 Rhein 誘導(dǎo)的 A-549 細胞凋亡。結(jié)論:我們的數(shù)據(jù)表明,Rhein 通過 Ca2 + 依賴性線粒體途徑誘導(dǎo) A-549 細胞凋亡。
高尿酸血癥被認為是腎臟疾病的關(guān)鍵危險因素。腎臟中尿酸結(jié)晶的形成進一步刺激了強烈的炎癥反應(yīng)。萊茵具有多種藥理活性,包括抗炎、抗氧化、抗腫瘤、瀉藥作用等。據(jù)我們所知,以前沒有關(guān)于 Rhein 對尿酸鹽腎病治療效果的研究報道。方法和結(jié)果:在本研究中,建立了腺嘌呤和乙胺丁醇誘導(dǎo)小鼠高尿酸血癥和腎病的模型。同時,還研究了 Rhein 對高尿酸血癥和腎病的潛在有益影響和機制。結(jié)果表明,Rhein 通過抑制黃嘌呤氧化酶活性和增加尿尿酸排泄,顯著降低血清尿酸水平。此外,Rhein 還顯著改善了與高尿酸血癥相關(guān)的腎損傷。進一步研究表明,Rhein 通過減少促炎細胞因子(包括白細胞介素 1β 、前列腺素 E2 和腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生并抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β 1 的表達來改善腎病的癥狀。結(jié)論:本研究提示 Rhein 作為抗高尿酸血癥和腎保護劑的臨床應(yīng)用可能具有相當(dāng)大的開發(fā)潛力。
CAS號為478-43-3的化學(xué)品是大黃酸,以下是對其的詳細介紹:
中文名稱:大黃酸
英文名稱:Rhein
CAS號:478-43-3
分子式:C15H8O6
分子量:284.22(也有資料給出284.21,兩者在化學(xué)上可視為相近)
中文別名:大黃苷、1,8-二羥基-3-羧基蒽醌、4,5-二羥蒽醌-2-羧酸、大黃酸(標(biāo)準品)、大黃酸標(biāo)準品、大黃酸對照品等
英文別名:Monorhein、RHUBARB YELLOW、Rheic acid、1,8-DIHYDROXY-9,10-ANTHRAQUINONE-3-CARBOXYLIC ACID、4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid等
國際化聯(lián)命名:4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid
外觀:咖啡色針晶,升華后為黃色針晶
熔點:321~322℃
沸點:346.72°C(rough estimate)
密度:1.687或1.3269(rough estimate)
折射率:1.4413(estimate)
水溶性:<0.1g/100mL
溶解性:溶于堿溶液、吡啶,微溶于乙醇、苯、氯仿、乙醚、石油醚
最大波長(λmax):在甲醇中為229nm、258nm、435nm或432nm(lit.)
UVλmax(甲醇):229、258、435nm
用途:目前臨床上治療風(fēng)濕病的藥物中常含有大黃酸。同時,它也用作醫(yī)藥中間體、保健食品原料。
藥理作用:具有抗菌、抗癌、免疫抑制作用、利尿作用、瀉下作用、抗炎作用,以及治療糖尿病、腎病的作用。保健品中主要用于降脂減肥、通便排毒、清潔內(nèi)環(huán)境、預(yù)防胃癌、延緩衰老。
來源:大黃酸是從蓼科植物掌葉中藥大黃(Rheum palmatum L.)的根中提取的一種蒽醌類化合物。
制法:通過大黃酸二乙酸酯的水解制得。
儲存條件:大黃酸應(yīng)密封儲存于陰涼、干燥的庫房中,避免與強氧化劑、強堿反應(yīng)。建議儲存溫度為2~8°C,并保持避光。
綜上所述,大黃酸(CAS號478-43-3)是一種具有多種藥理作用的化合物,在醫(yī)藥和保健品領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。在使用和儲存時,應(yīng)嚴格遵守相關(guān)的安全規(guī)定和操作規(guī)程。
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王玲