方法和結(jié)果:從二氫小檗堿中合成螺芐基異喹啉、苯并吲諾氮雜卓和環(huán)丙酸喹嗪等 3 種二氫小檗堿衍生物,用于研究其抗腫瘤活性。結(jié)論:其中環(huán)丙烷化喹嗪種類(lèi)比螺芐基異喹啉和苯并吲唑氮卓對(duì) P-388 和 L-1210 白血病細(xì)胞更有效。
小檗堿 (BBR) 激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 并改善胰島素抵抗嚙齒動(dòng)物模型中的胰島素敏感性。我們研究了BBR激活A(yù)MPK的機(jī)制,并探討了BBR的衍生化是否可以提高其體內(nèi)療效。方法和結(jié)果:在有或沒(méi)有 Ca(2+)/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶激酶 (CAMKK) 抑制劑 STO-609 的情況下,在 L6 肌管和 LKB1(-/-) 細(xì)胞中檢測(cè) AMPK 磷酸化。在 L6 肌管和分離的肌肉線粒體中測(cè)量耗氧量。在喂食高脂肪飲食的嚙齒動(dòng)物中檢查了 BBR 衍生物二氫小檗堿 (dhBBR) 對(duì)肥胖和葡萄糖代謝的影響。我們進(jìn)行了以下新的觀察:1) BBR 劑量依賴(lài)性地抑制 L6 肌管和肌肉線粒體中的呼吸,通過(guò)對(duì)呼吸復(fù)合物 I 的特異性作用,類(lèi)似于二甲雙胍和羅格列酮觀察到的效果;2)BBR激活A(yù)MPK不依賴(lài)于LKB1或CAMKKbeta的活性,這與AMPK磷酸酶水平的主要調(diào)控一致;3)鑒定出一種新的BBR衍生物dhBBR,該衍生物在抵消高脂肪喂養(yǎng)嚙齒動(dòng)物的肥胖增加、組織甘油三酯積累和胰島素抵抗方面顯示出更高的體內(nèi)功效。這種效果可能是由于口服生物利用度的提高。結(jié)論:呼吸鏈的復(fù)合物I代表了通過(guò)增加AMPK活性來(lái)改善全身胰島素敏感性的化合物的主要靶標(biāo)。鑒定出一種具有改善體內(nèi)療效的 BBR 新型衍生物,凸顯了 BBR 作為治療 2 型糖尿病的新型療法的潛在重要性。
天然生物堿小檗堿 (BBR) 作為抗糖尿病試劑的臨床使用受到其生物利用度差的限制。我們之前的研究表明,與小檗堿相比,二氫小檗堿(dhBBR)具有更高的生物利用度和體內(nèi)功效。方法和結(jié)果:在這里,我們合成了 8,8-二甲基二氫小檗堿 (Di-Me),與 dhBBR 相比具有更高的穩(wěn)定性和生物利用度。與 BBR 和 dhBBR 類(lèi)似,Di-Me 抑制線粒體呼吸,增加 AMP:ATP 比率,激活 AMPK 并刺激 L6 肌管中的葡萄糖攝取。在飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)小鼠中,Di-Me在15mg/kg的劑量下抵消了肥胖、組織甘油三酯積累和胰島素抵抗的增加,并改善了葡萄糖耐量。以50mg/kg的劑量給予db/db小鼠,Di-Me有效降低隨機(jī)進(jìn)食和空腹血糖,提高葡萄糖耐量,緩解胰島素抵抗,降低血漿甘油三酯,在相同劑量下比dhBBR療效更好。結(jié)論:我們的工作強(qiáng)調(diào)了二氫小檗堿類(lèi)似物作為 2 型糖尿病治療潛在治療試劑的重要性。
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王玲