開(kāi)發(fā)針對(duì)患者腦腫瘤相關(guān)炎癥的治療方法的成功是有限的。鑒于炎癥微環(huán)境是實(shí)體瘤發(fā)展的標(biāo)志性特征,抗炎靶向策略已被設(shè)想為預(yù)防膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生或進(jìn)展。 食用植物源性食物與降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),這是一種化學(xué)預(yù)防作用,部分歸因于它們含有高含量的植物化學(xué)物質(zhì),具有強(qiáng)大的抗炎特性。方法和結(jié)果:我們探討了木犀草素(多種植物中常見(jiàn)的類(lèi)黃酮)是否可能抑制白細(xì)胞介素 (IL)-1β 功能誘導(dǎo)炎癥生物標(biāo)志物環(huán)氧合酶 (COX)-2。我們發(fā)現(xiàn) IL-1β 觸發(fā) U-87 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中 COX-2 的表達(dá),并與木犀草素協(xié)同作用,以雙相方式增強(qiáng)或抑制這種誘導(dǎo)。木犀草素預(yù)處理細(xì)胞以濃度依賴(lài)性方式抑制IL-1β介導(dǎo)的κB抑制劑、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)p65、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1/2和c-Jun氨基末端激酶的磷酸化。木犀草素還抑制AKT磷酸化和存活素表達(dá),同時(shí)觸發(fā)半胱天冬酶-3裂解和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的表達(dá)。IL-1β增強(qiáng)了這些作用,部分原因是NF-κB p65的核易位增加。最后,木犀草素能夠降低IL-1受體基因表達(dá),IL-1受體拮抗劑治療或IL-1受體基因沉默可阻止IL-1β/木犀草素誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)。結(jié)論:我們的研究結(jié)果記錄了對(duì)木犀草素的新型適應(yīng)性細(xì)胞反應(yīng),它觸發(fā)了抗生存和抗炎機(jī)制,有助于這種飲食衍生分子的化學(xué)預(yù)防特性。
六價(jià)鉻[Cr(VI)]是一種眾所周知的人類(lèi)致癌物,與肺癌的發(fā)病率有關(guān)。通過(guò)膳食抗氧化劑抑制金屬誘導(dǎo)的致癌作用是一種新方法。木犀草素是一種在水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的天然膳食類(lèi)黃酮,具有強(qiáng)大的抗氧化和抗炎活性。方法和結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)人支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B)短期暴露于Cr(VI)(5μM)顯示出ROS生成、NADPH氧化酶(NOX)活化、脂質(zhì)過(guò)氧化和谷胱甘肽耗竭的急劇增加,這些都以劑量依賴(lài)性方式被木犀草素處理顯著抑制。木犀草素處理可降低 BEAS-2B 細(xì)胞中 Cr(VI) 誘導(dǎo)的 AP-1、HIF-1α、COX-2 和 iNOS 啟動(dòng)子活性。此外,木犀草素可保護(hù)BEAS-2B細(xì)胞免受慢性Cr(VI)暴露誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化。此外,木犀草素還抑制慢性Cr(VI)暴露于BEAS-2B細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)和VEGF的產(chǎn)生。Western blot分析顯示,木犀草素可抑制與慢性Cr(VI)暴露的BEAS-2B細(xì)胞存活(Akt、Fak、Bcl-2、Bcl-xL)、炎癥(MAPK、NF-κB、COX-2、STAT-3、iNOS、TNF-α)和血管生成(HIF-1α、VEGF、MMP-9)相關(guān)的多種基因產(chǎn)物。與單獨(dú)使用Cr(VI)治療組相比,在木犀草素存在下注射長(zhǎng)期暴露于Cr(VI)的BEAS-2B細(xì)胞的裸鼠顯示出腫瘤發(fā)生率降低。過(guò)表達(dá)過(guò)氧化氫酶 (CAT) 或 SOD2,消除 Cr(VI) 誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化。結(jié)論:總體而言,我們的結(jié)果表明,木犀草素通過(guò)清除 ROS 和調(diào)節(jié)與 ROS 相關(guān)的多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制來(lái)保護(hù) BEAS-2B 細(xì)胞免受 Cr(VI) 誘導(dǎo)的癌變。因此,木犀草素可作為對(duì)抗 Cr(VI) 誘導(dǎo)的致癌作用的潛在化學(xué)預(yù)防劑。
木犀草素,3',4',5,7-四羥基黃酮,是一種常見(jiàn)的類(lèi)黃酮,存在于許多類(lèi)型的植物中,包括水果、蔬菜和藥材。富含木犀草素的植物已被用于中醫(yī)治療高血壓、炎癥性疾病和癌癥等各種疾病。木犀草素具有抗炎、抗過(guò)敏和抗癌等多種生物學(xué)作用,在生化上可作為抗氧化劑或促氧化劑發(fā)揮作用。木犀草素的生物學(xué)效應(yīng)可能在功能上相互關(guān)聯(lián)。例如,抗炎活性可能與其抗癌特性有關(guān)。木犀草素的抗癌特性與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān)。此外,木犀草素通過(guò)抑制細(xì)胞存活途徑(如磷脂酰肌醇 3'-激酶 (PI3K)/Akt、核因子 κB (NF-kappaB) 和 X 連鎖細(xì)胞凋亡抑制劑 (XIAP))和刺激細(xì)胞凋亡途徑(包括誘導(dǎo)腫瘤抑制因子 p53 的途徑)使癌細(xì)胞對(duì)治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性敏感。這些觀察結(jié)果表明,木犀草素可能是各種癌癥的抗癌劑。此外,最近的流行病學(xué)研究將木犀草素歸因于癌癥預(yù)防特性。結(jié)論:在這篇綜述中,我們總結(jié)了木犀草素的最新研究進(jìn)展,特別關(guān)注其抗癌作用和木犀草素這一特性的分子機(jī)制。
Bcl-2抗凋亡蛋白的過(guò)表達(dá)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān),與耐藥性有關(guān)。方法和結(jié)果:在這里,我們報(bào)告了木犀草素,一種在Flos Chrysanthemi中發(fā)現(xiàn)的主要物質(zhì),直接與Bcl-2蛋白結(jié)合并顯示出抑制活性。研究了木犀草素及其衍生物與靶蛋白的結(jié)合模式、構(gòu)效關(guān)系及其對(duì)人白血病細(xì)胞系HL-60的影響。結(jié)論:木犀草素及其衍生物B環(huán)上引入芐基,是新型小分子Bcl-2蛋白抑制劑,其抗腫瘤活性可能與它們對(duì)Bcl-2蛋白的作用有關(guān)。
高血糖是糖尿病的一個(gè)關(guān)鍵特征。高血糖被認(rèn)為是糖尿病多種并發(fā)癥的主要原因。高血糖水平誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放。木犀草素是從芹菜、青椒、紫蘇葉和洋甘菊茶中分離出的黃酮。據(jù)報(bào)道,木犀草素具有抗誘變、抗腫瘤、抗氧化和抗炎特性。在這項(xiàng)研究中,我們研究了木犀草素對(duì)高葡萄糖誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子分泌的影響及其潛在的表觀遺傳調(diào)控。方法和結(jié)果:在對(duì)照(14.5 mM甘露醇)、正常血糖(NG,5.5 mM葡萄糖)或高血糖(HG,20 mM葡萄糖)條件下培養(yǎng)人單核細(xì)胞(THP-1)細(xì)胞,不存在或存在木犀草素。加入木犀草素(3-10μM)48小時(shí)。雖然高血糖條件顯著誘導(dǎo) THP-1 細(xì)胞釋放組蛋白乙?;?、NF-κB 激活和促炎細(xì)胞因子(IL-6 和 TNF-α),但木犀草素抑制 NF-κB 活性和細(xì)胞因子釋放。木犀草素還顯著降低了 CREB 結(jié)合蛋白/p300 (CBP/p300) 基因表達(dá),以及 CBP/p300 蛋白(一種已知的 NF-κB 共激活因子)的乙?;徒M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 (HAT) 活性水平。結(jié)論:這些結(jié)果表明,木犀草素通過(guò)涉及NF-κB的表觀遺傳變化抑制HG誘導(dǎo)的單核細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此,我們認(rèn)為木犀草素可能是治療和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的潛在候選者。
木犀草素是一種具有抗氧化作用的隼類(lèi)化合物,但其對(duì)缺血/再灌注損傷中 ROS 激活的 MAPK 通路的貢獻(xiàn)很少報(bào)道。在這里,我們已經(jīng)證實(shí)它通過(guò)抑制 ROS 激活的 MAPK 通路在心肌缺血/再灌注損傷 (MIRI) 中表現(xiàn)出抗氧化作用。方法和結(jié)果:我們將大鼠心臟暴露于左前降冠狀動(dòng)脈 (LAD) 結(jié)扎 30 分鐘,然后再灌注 1 小時(shí)。使用心電圖進(jìn)行觀察;檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù);以及乳酸脫氫酶 (LDH)、肌酸激酶 (CK)、總超氧化物歧化酶 (T-SOD) 和丙二醛 (MDA) 的檢測(cè)水平。采用蛋白質(zhì)印跡法測(cè)定絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,并應(yīng)用透射電子顯微鏡觀察心肌超微結(jié)構(gòu)。95% N2 和 5% CO2 中的大鼠 H9c2 細(xì)胞刺激了 MIRI。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)量氧化系統(tǒng)mRNA水平;通過(guò)共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量線粒體膜電位和細(xì)胞凋亡;Western blot分析測(cè)定caspase-3、-8、-9和MAPK通路蛋白表達(dá);在H9c2細(xì)胞暴露于缺氧/復(fù)氧損傷之前,使用SB203580(p38 MAPK抑制劑)和SP600125(c-Jun NH2末端激酶抑制劑)抑制MAPK通路,以顯示ROS生成、細(xì)胞活力和細(xì)胞凋亡變化的調(diào)節(jié)。 在體內(nèi),木犀草素可以改善受損的線粒體形態(tài),調(diào)節(jié)MAPK通路以保護(hù)MIRI。在體外,木犀草素可以影響氧化系統(tǒng)、線粒體膜電位和MAPK抗凋亡途徑。結(jié)論:這些結(jié)果揭示了木犀草素介導(dǎo)的ROS-MAPK介導(dǎo)機(jī)制和線粒體途徑,通過(guò)該機(jī)制和途徑可以保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷。
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王玲