化合物簡介

基本信息

中文名稱：帕潘立酮

中文別名：帕利哌酮; 9－羥基利培酮;

英文名稱：Paliperidone

英文別名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

分子式：C23H27FN4O3

結(jié)構(gòu)式：

分子量：426.48400

精確質(zhì)量：426.20700

CAS號：144598-75-4

PSA：84.39000

LogP：3.01920

物化性質(zhì)

外觀與性狀：灰白色至淡橙色固體

密度：1.45 g/cm3

熔點(diǎn)：158-160°C

沸點(diǎn)：612.3oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：324.1oC

折射率：1.692

儲存條件：Room temp

蒸汽壓：0mmHg at 25°C

藥理作用

帕利哌酮是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。其作用機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為是通過對中樞多巴胺2(D2)受體和5-羥色胺2(5HT2A)受體拮抗的聯(lián)合作用介導(dǎo)的。帕利哌酮也是α1和α2腎上腺素能受體以及H1組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽堿能毒蕈堿受體或β1-和β2-腎上腺素受體無親和力。在體外，(+)-和(-)-帕利哌酮對映體的藥理學(xué)作用是相似的。 ^[2-3]

藥代動力學(xué)

單劑量服用本品后，血漿中帕利哌酮濃度穩(wěn)定升高，大約在服藥后24小時(shí)到達(dá)峰濃度（Cmax）。血漿蛋白結(jié)合率為74%，表觀分布容積為487L。少量經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)尿液和糞便排泄，其中59%為原形藥，32%為代謝產(chǎn)物，終末半衰期大約是23小時(shí)。 ^[4]

適應(yīng)癥

帕利哌酮緩釋片適用于精神分裂癥的治療。

禁忌癥

已經(jīng)在接受利培酮和帕利哌酮治療的患者中觀察到了超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)和血管性水腫。其中本品（帕利哌酮）屬于利培酮的代謝產(chǎn)物，因此禁忌用于已知對帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分過敏的患者中。

注意事項(xiàng)

（1）增加與阿爾茨海默病相關(guān)精神疾病老年患者的死亡率和心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；（2）有嚴(yán)重心臟疾病、低血壓、腦血管疾病、嚴(yán)重肝功能損害和腎功能損害、癲癇病史的患者應(yīng)慎用；（3）有輕度延長Q-T間期的作用，禁用于有先天性Q-T間期延長和心律失常的患者，用藥期間定期監(jiān)測心電圖；（4）可能導(dǎo)致神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征；（5）有引起高血糖或糖尿病的可能，應(yīng)定期監(jiān)測血糖水平；（6）還未在妊娠婦女中對本品進(jìn)行充分及良好對照的研究，只在潛在的益處大于可能對胎兒的危險(xiǎn)的情況下，方可在妊娠期間使用本品；（7）兒童使用帕利哌酮安全性和療效尚未評估；（8）服用帕利哌酮的哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳；（9）服藥期間應(yīng)戒酒；（10）對于具有藥物濫用病史的患者應(yīng)認(rèn)真評估，對于對本品存在誤用或?yàn)E用體征（如出現(xiàn)耐受、劑量增高、覓藥行為）的患者應(yīng)給予密切觀察。 ^[5]

不良反應(yīng)

會增高癡呆相關(guān)精神疾病老年患者的死亡率；腦血管不良反應(yīng)，包括中風(fēng)，癡呆相關(guān)性精神病老年患者；抗精神病藥惡性綜合征；QT間期延長；遲發(fā)性運(yùn)動障礙；高血糖和糖尿?。桓叽呷樗匮Y；胃腸梗阻的可能性；體位性低血壓和暈厥；可能的認(rèn)知和運(yùn)動功能障礙；癲癇；吞咽困難；自殺；陰莖異常勃起；血栓性血小板減少性紫癜（TTP）；體溫調(diào)節(jié)功能破壞；止吐作用；帕金森病或存在路易氏小體性癡呆患者的敏感性增高；影響代謝或血液動力學(xué)反應(yīng)的疾病或病癥。

用量用法

本品推薦劑量為6 mg，1日1次，早上服用。起始劑量不需要進(jìn)行滴定。雖然沒有系統(tǒng)性地確立6 mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是，較高劑量具有較大的療效，但必須權(quán)衡，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)隨劑量增加也會相應(yīng)增多。因此，某些患者可能從最高12 mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3 mg/天的較低劑量已經(jīng)足夠。僅在經(jīng)過臨床評價(jià)后方可將劑量增加到6 mg/天以上，而且間隔時(shí)間通常應(yīng)大于5天。當(dāng)提示需要增加劑量時(shí)，推薦采用每次3 mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12 mg/天。

腎損害患者必須根據(jù)患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整。對于輕度腎損害的患者來說（肌酐清除率 ：50 mL/min至<80 mL/min），推薦的最大劑量是6 mg，一日一次。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推薦的最大劑量是3 mg，一日一次。輕中度肝損害患者（Child-Pugh分類為A和B）不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能下降，有時(shí)可能需要根據(jù)其腎功能情況調(diào)整劑量。通常而言，腎功能正常的老年患者的推薦劑量與腎功能正常的成人相同。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推薦的最大劑量是3 mg，一日一次（參見上文的腎損害患者）。

藥物相互作用

本品對其他藥物的影響：

考慮到帕利哌酮主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（參見[不良反應(yīng)]），本品應(yīng)小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯(lián)合使用。帕利哌酮會拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動劑的作用。由于這些潛在的作用會誘導(dǎo)產(chǎn)生體位性低血壓，因此在本品與其他具有該作用的治療藥物一同使用時(shí)可能會出現(xiàn)累積效應(yīng)。

帕利哌酮預(yù)期不會對通過細(xì)胞色素CYP450同功酶代謝藥物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用。在人肝微粒體進(jìn)行的體外研究顯示，帕利哌酮不會明顯抑制經(jīng)過細(xì)胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP3A5等亞型代謝藥物的代謝。因此帕利哌酮預(yù)期不會以具有臨床意義的方式抑制通過這些途徑代謝之藥物的清除。帕利哌酮預(yù)期也不會產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。在治療濃度下，帕利哌酮不會抑制P-糖蛋白，故預(yù)期不會以具有臨床意義的方式抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的其他藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。

帕利哌酮和鋰存在相互作用的可能性很低。在穩(wěn)態(tài)條件下聯(lián)合給予帕利哌酮（12mg，每日一次）和雙丙戊酸鈉緩釋片（500到2000mg，每日一次）不會影響丙戊酸鹽的藥代動力學(xué)穩(wěn)態(tài)。

其他藥物對本品的影響：

帕利哌酮不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能與這些酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑產(chǎn)生相互作用。體外研究顯示，CYP 2D6和CYP 3A4參與帕利哌酮的代謝很少，體內(nèi)研究也未顯示在這些酶的作用下代謝水平會降低，在總機(jī)體清除中只占很少的一部分。

帕利哌酮在CYP2D6的作用下只進(jìn)行有限的代謝。在于健康受試者進(jìn)行的相互作用研究中，在給予單劑3 mg帕利哌酮的同時(shí)給予20 mg/天的帕羅西?。◤?qiáng)效CYP2D6抑制劑），結(jié)果顯示，在CYP2D6強(qiáng)代謝者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% Cl ：4，30）。

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