理化性質(zhì)

密度：1.89g/cm3

熔點(diǎn)：170℃（分解）

折射率：1.862

外觀：白色至微黃色結(jié)晶性粉末

溶解性：不溶于乙醇、乙醚或水

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

摩爾折射率：90.94

摩爾體積（cm3/mol）：210.2

等張比容（90.2K）：640.0

表面張力（dyne/cm）：85.8

極化率（10-24cm3）：36.05

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數(shù)量：4

氫鍵受體數(shù)量：10

可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：5

互變異構(gòu)體數(shù)量：28

拓?fù)浞肿訕O性表面積：212

重原子數(shù)量：26

表面電荷：0

復(fù)雜度：739

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：2

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：1

不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價(jià)鍵單元數(shù)量：1

藥典信息

本品為(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，按無水物計(jì)算，含頭孢地尼（C14H13N5O5S2）不得少于94.0%。

性狀

本品為微黃色至黃色結(jié)晶性粉末，有微臭。

本品在水、乙醇或乙醚中不溶，在0.1mol/L磷酸鹽緩沖液[0.1mol/L磷酸氫二鈉溶液-0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液（2:1）]中略溶。

比旋度

取本品，精密稱定，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10mg的溶液，依法測(cè)定（通則0621），比旋度為-58°至-66°。

吸收系數(shù)

取本品，精密稱定，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在287nm波長處測(cè)定吸光度，吸收系數(shù)（E1%1cm）為570~610。

鑒別

1、在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

2、本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集1122圖）一致。

檢查

結(jié)晶性

取本品少許，依法檢查（通則0981），應(yīng)符合規(guī)定。

酸度

取本品約0.2g，加水20mL，使成均勻混懸液，依法測(cè)定（通則0631），pH值應(yīng)為2.5～4.5。

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定，避光操作。

供試品溶液：取本品約37.5mg，精密稱定，置25mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液4mL溶解后，用流動(dòng)相A稀釋至刻度，搖勻。

對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動(dòng)相A稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：取頭孢地尼對(duì)照品約37.5mg，置25mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液4mL溶解后，用流動(dòng)相A稀釋至刻度，搖勻，在水浴中加熱約35分鐘，放冷，制得每1mL中約含1.5mg的頭抱地尼與其降解雜質(zhì)的混合溶液（其中雜質(zhì)I、雜質(zhì)J、雜質(zhì)K、雜質(zhì)L的儲(chǔ)各約2%）。

靈敏度溶液：精密量取對(duì)照溶液適量，用流動(dòng)相A定量稀釋制成每1mL中約含0.75μg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相A為0.25%四甲基氫氧化銨溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.5）1000mL，加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液0.4mL，流動(dòng)相B為0.25%四甲基氫氧化按溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.5）-乙腈-甲醇（500:300:200），每1000mL中加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液0.4mL，按表1進(jìn)行線性梯度洗脫，柱溫為40℃，檢測(cè)波長為254nm，進(jìn)樣體積20μL。

表1  梯度洗脫程序

時(shí)間（分鐘）

流動(dòng)相A（%）

流動(dòng)相B（%）

0

95

5

2

95

5

22

75

25

32

50

50

37

50

50

38

95

5

48

95

5

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，頭孢地尼的保留時(shí)間約為22分鐘，頭孢地尼峰與雜質(zhì)J峰之間的分離度應(yīng)不小于1.2，雜質(zhì)I峰與雜質(zhì)J峰之間、頭抱地尼峰與雜質(zhì)K峰之間及雜質(zhì)K峰與雜質(zhì)L峰之間的分離度均應(yīng)符合 要求。靈敏度溶液色譜圖中，主成分峰高的信噪比應(yīng)大于10。

測(cè)定法：精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積與對(duì)照溶液主峰面積比較，均應(yīng)不得過表2中的限度值，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍（3.0%），小于靈敏度溶液主峰面積的峰忽略不計(jì)。

水分

取本品，加甲酰胺與甲醇的混合溶液（2:1）使溶解，照水分測(cè)定法（通則0832第一法1）測(cè)定，含水分不得過2.0%。

表2  頭孢地尼特定雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間及限度

雜質(zhì)名稱

相對(duì)保留時(shí)間

限度（%）

雜質(zhì)A

0.14

0.5

雜質(zhì)B

0.29

0.2

雜質(zhì)C

0.37

0.2

雜質(zhì)D

0.45

0.2

雜質(zhì)E

0.57

0.5

雜質(zhì)F

0.71

0.5

雜質(zhì)G

0.74

0.7

雜質(zhì)H

0.74

0.7

雜質(zhì)I

0.86

0.7

雜質(zhì)J

0.95

0.7

雜質(zhì)K

1.10

0.7

雜質(zhì)L

1.14

0.7

雜質(zhì)M

1.19

0.7

雜質(zhì)N

1.19

0.7

雜質(zhì)O

1.31

0.2

雜質(zhì)P

1.51

0.5

雜質(zhì)Q

1.59

0.5

雜質(zhì)R

1.65

0.5

雜質(zhì)S

1.70

0.5

雜質(zhì)T

1.75

0.5

雜質(zhì)U

1.83

0.5

單個(gè)未知雜質(zhì)

0.2

注：表中限度0.2%、0.5%、0.7%，即為雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍、0.5倍、0.7倍，其中雜質(zhì)G與雜質(zhì)H峰面積之和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.7倍，雜質(zhì)I、雜質(zhì)J 、雜質(zhì)K與雜質(zhì)L峰面積之和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.7倍，雜質(zhì)M與雜質(zhì)N峰面積之和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.7倍。

熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘?jiān)坏眠^0.2%。

重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（通則9821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測(cè)定

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定。

供試品溶液

取本品約20mg，精密稱定，置100mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液2mL溶解后，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

對(duì)照品溶液

取頭孢地尼對(duì)照品約20mg，精密稱定，置100mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液2mL溶解后，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液

取頭孢地尼對(duì)照品約20mg，置100mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液2mL溶解后，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，在水浴中加熱約35分鐘，放冷，得每1mL中約含0.2mg頭抱地尼與其降解雜質(zhì)的混合溶液（其中相對(duì)主峰保留時(shí)間0.9與1.2處雜質(zhì)的量各約為2%）。

色譜條件

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.25%四甲基氫氧化按溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.5）-乙腈-甲醇（900:60:40），每1000mL中加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液0.4mL為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為 254nm， 進(jìn)樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求

系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，頭抱地尼峰保留時(shí)間約為8分鐘，E-異構(gòu)體的保留時(shí)間約為頭孢地尼峰保留時(shí)間的3.5倍，頭孢地尼峰與其相對(duì)保留時(shí)間0.9和1.2處雜質(zhì)峰之間的分離度均應(yīng)不小于1.2。

測(cè)定法

精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

類別

β-內(nèi)酰胺類抗生素，頭抱菌素類。

貯藏

遮光，密封，在陰涼處保存。

制劑

頭孢地尼膠囊。

藥品簡介

適應(yīng)癥

對(duì)頭孢地尼敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普魯威登斯菌屬、流感嗜血桿菌等菌株所引起的下列感染：

1、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎；

2、中耳炎、鼻竇炎；

3、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎；

4、附件炎、宮內(nèi)感染、前庭大腺炎；

5、乳腺炎、肛門周圍膿腫、外傷或手術(shù)傷口的繼發(fā)感染；

6、毛囊炎、癤、癤腫、癰、傳染性膿皰病、丹毒、蜂窩組織炎、淋巴管炎、甲溝炎、皮下膿腫、粉瘤感染、慢性膿皮癥；

7、眼瞼炎、麥粒腫、瞼板腺炎。

用法用量

用水分散后口服或直接吞服。

成人服用的常規(guī)劑量為一次100mg，一日三次。

兒童服用的常規(guī)劑量為每日9-18mg/kg，分三次口服。

劑量可以年齡、癥狀進(jìn)行適量增減，或遵醫(yī)囑。

不良反應(yīng)

據(jù)國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在使用本品治療的13,715名患者中，有354例（2.58%）不良反應(yīng)（包括實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常）的報(bào)告。主要不良反應(yīng)為消化道癥狀（110例，0.80%），如腹瀉或腹痛；皮膚癥狀（31例，0.23%），如皮疹或瘙癢。主要的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（126例，0.92%）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（89例，0.65%）升高；嗜酸性粒細(xì)胞增多（41例，0.30%）。

臨床不良反應(yīng)

臨床不良反應(yīng)參照?qǐng)D

注：若出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

其他不良反應(yīng)

1、皮膚科：可能發(fā)生史-約綜合征（<0.1%）或毒性表皮壞死松解癥（<0.1%）。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，若出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚或粘膜出現(xiàn)紅斑/水泡、皮膚感覺緊繃/灼燒/疼痛，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

2、過敏反應(yīng)：可能發(fā)生過敏反應(yīng)，如呼吸困難、紅斑、血管性水腫、蕁麻疹，發(fā)生率<0.1%。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

3、休克：可能發(fā)生休克，發(fā)生率<0.1%。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，若出現(xiàn)感覺不適感、口內(nèi)不適感、喘憋、眩暈、便意、耳鳴或出汗等癥狀，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

4、血液學(xué)：可能發(fā)生全血細(xì)胞減少癥（<0.1%）、粒細(xì)胞缺乏癥（<0.1%，初期癥狀為發(fā)熱、咽喉痛、頭痛、不適）、血小板減少癥（<0.1%，初期癥狀為瘀斑、紫癜）或溶血性貧血（<0.1%，初期癥狀為發(fā)熱、血紅蛋白尿、貧血癥狀）。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

5、結(jié)腸炎：可能發(fā)生嚴(yán)重的結(jié)腸炎（<0.1%），如經(jīng)血便證實(shí)的偽膜性結(jié)腸炎。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，若出現(xiàn)腹痛或頻繁腹瀉等癥狀，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

6、間質(zhì)性肺炎或PIE綜合征：可能發(fā)生經(jīng)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X光檢查異?；蚴人崃＜?xì)胞增多證實(shí)的間質(zhì)性肺炎或PIE綜合征（<0.1%）。若出現(xiàn)此類癥狀，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理，如使用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。

7、腎臟疾?。嚎赡馨l(fā)生嚴(yán)重腎臟疾?。?lt;0.1%），如急性腎衰竭。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

8、暴發(fā)性肝炎、肝功能異常或黃疸：可能發(fā)生嚴(yán)重肝炎（<0.1%），如伴有明顯谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶升高的暴發(fā)性肝炎、肝功能異常（<0.1%）或黃疸（<0.1%）。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。

禁忌

對(duì)本品有休克史者禁用，對(duì)青霉素或頭孢菌素有過敏史者慎用。

注意事項(xiàng)

據(jù)慣例，應(yīng)在確定微生物對(duì)本品的敏感性后，本品的療程應(yīng)限于治療患者所需的最短周期，以防止耐藥菌的產(chǎn)生。

建議避免與鐵制劑合用。如果合用不能避免，應(yīng)在服用本品3小時(shí)以后再使用鐵制劑。

因有出現(xiàn)休克等過敏反應(yīng)的可能，應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史。

下列患者應(yīng)慎重使用

1、對(duì)青霉素類抗生素有過敏史者；

2、本人或親屬中有易發(fā)生支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等過敏癥狀體質(zhì)者；

3、嚴(yán)重的腎功能障礙者：由于頭孢地尼在嚴(yán)重腎功能障礙患者血清中存在時(shí)間較長，應(yīng)根據(jù)腎功能障礙的嚴(yán)重程度酌減劑量以及延長給藥間隔時(shí)間。對(duì)于進(jìn)行血液透析的患者，建議劑量一日1次，一次100mg；

4、患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、不能很好進(jìn)食或非經(jīng)口攝取營養(yǎng)者、高齡者、惡液質(zhì)等患者(因可出現(xiàn)維生素K缺乏，要進(jìn)行嚴(yán)密臨床觀察)。

對(duì)臨床檢驗(yàn)值的影響

1、除試紙法尿糖試驗(yàn)之外，在用Benedict試劑、Fehling試劑和Clinitest試驗(yàn)法進(jìn)行尿糖檢查時(shí)，可出現(xiàn)假陽性，要注意。

2、可出現(xiàn)直接血清抗球蛋白試驗(yàn)陽性，要注意。

其他注意事項(xiàng)

1、與添加鐵的產(chǎn)品(如奶粉或腸營養(yǎng)劑)合用時(shí)，可能出現(xiàn)紅色糞便。

2、可能出現(xiàn)紅色尿。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有關(guān)妊娠期的用藥，其安全性尚未確立。對(duì)孕婦或懷疑有妊娠的婦女，用藥要權(quán)衡利弊，只有在利大于弊的情況下，才能使用。

哺乳期婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊，只有在利大于弊的情況下，才能使用。

兒童用藥

對(duì)于體重過低的早產(chǎn)兒、新生兒的用藥安全性尚未確立。

老年用藥

老年患者使用本品時(shí)應(yīng)特別注意以下方面，并根據(jù)對(duì)患者的臨床觀察調(diào)整劑量和給藥間隔：

1、由于身體機(jī)能下降，老年患者可能容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2、由于維生素K缺乏，老年患者可能會(huì)有出血傾向。

藥物相互作用

本品與下列藥物合用時(shí)需慎重。

藥物相互作用

藥物過量

超劑量使用頭孢地尼沒有進(jìn)行研究。在急性、毒性、侵蝕性潰瘍的研究中，單一口服5600mg/kg劑量并未產(chǎn)生副作用。而其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，超劑量用藥時(shí)可表現(xiàn)為以下副作用：惡心、嘔吐、腹瀉和驚厥。血清透析可以清除人體內(nèi)的頭孢地尼。對(duì)超劑量用藥引起毒性反應(yīng)的患者，血液透析是有用的，尤其是腎功能不全患者。

藥理毒理

抗菌作用

對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有廣范圍的抗菌譜，特別是對(duì)革蘭陽性菌中的葡萄球菌屬、鏈球菌屬等，比以往的口服頭孢菌素有更強(qiáng)的抗菌活性，其作用方式是殺菌性的。對(duì)多種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生菌也具有優(yōu)異的抗菌活性。

作用機(jī)制

作用機(jī)制為阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBP)1(1a,1bs)、2、3的親和力強(qiáng)，但對(duì)不同細(xì)菌的活性部位有所差異。

毒理研究

在大鼠和犬等試驗(yàn)動(dòng)物中對(duì)頭孢地尼進(jìn)行的急性和慢性毒性研究表明，頭孢地尼可被很好耐受。未發(fā)現(xiàn)頭孢地尼有致畸性和致突變性。

藥代動(dòng)力學(xué)

血藥濃度

6名健康成人一次空腹口服50、100、200mg（效價(jià)）頭孢地尼時(shí)，約經(jīng)4小時(shí)后可達(dá)到血藥峰濃度，分別為0.64、1.11和1.74μg/mL，其血漿半衰期為1.6～1.8小時(shí)。

男性健康成人單次口服頭孢地尼后的血漿藥物濃度曲線

6名健康成人一次空腹和進(jìn)食后口服100mg（效價(jià)）頭孢地尼，約經(jīng)4小時(shí)后，可達(dá)到血藥峰濃度，分別為1.25、0.79μg/mL。進(jìn)食后給藥，其吸收稍有降低。

腎功能受損患者一次口服100mg（效價(jià)）頭孢地尼，血漿半衰期延長與腎受損程度成正比。

腎功能受損患者單次口服頭孢地尼的血漿半衰期

6名血液透析患者餐后一次口服100mg（效價(jià)）后，本品血漿半衰期延長近11倍。在相同的患者中餐后一次口服100mg（效價(jià)）頭孢地尼，在血藥濃度達(dá)峰值時(shí)血液透析4小時(shí)。進(jìn)行血液透析者的半衰期縮短，約為不進(jìn)行血液透析者的1/6，清除率為61%。

6名血液透析患者單次口服頭孢地尼的血漿半衰期

分布：在患者痰液、扁桃體、上頜竇粘膜組織、中耳分泌物、皮膚組織和口腔組織等均有分布，尚不知是否在乳汁中有分布。

代謝：人體血液、尿及糞便中未發(fā)現(xiàn)有抗菌活性的代謝產(chǎn)物。

排泄：頭孢地尼主要經(jīng)腎臟排泄。

健康成人（空腹）口服50、100、200mg（效價(jià)）時(shí)，尿排泄率（0～24小時(shí)）約為26%～33%，4～6小時(shí)的尿液峰值濃度分別為44.3、81.5和132μg/mL。

腎功能受損患者一次口服100mg（效價(jià)）頭孢地尼，排泄緩慢，并與腎受損程度成正比。

雜質(zhì)、分離純化業(yè)務(wù)介紹

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專業(yè)分離純化制備服務(wù)（高難度項(xiàng)目解決方案）：

我們的優(yōu)勢(shì)：

成功案例對(duì)卡磺鈉注射液多個(gè)雜質(zhì)分離純化，確定結(jié)構(gòu)，幫助客戶解決生產(chǎn)難題

桐暉藥業(yè)，基于核磁、色譜及其聯(lián)用技術(shù)，在分離純化、結(jié)構(gòu)確證細(xì)分領(lǐng)域潛心鉆研十余載，現(xiàn)為您提供技術(shù)專屬性強(qiáng)、純度高、重現(xiàn)性好、結(jié)構(gòu)確證無誤的專業(yè)解決方案，助力藥品研發(fā)。