化合物簡(jiǎn)介

基本信息

化學(xué)式：C20H22N8O5

分子量：454.439

CAS號(hào)：59-05-2

EINECS號(hào)：200-413-8

理化性質(zhì)

熔點(diǎn)：195℃

沸點(diǎn)：561.26℃

閃點(diǎn)：11℃

密度：1.41g/cm3

折射率：1.691

外觀：黃色結(jié)晶性粉末

溶解性：易溶于稀堿、酸或堿金屬的碳酸鹽溶液，微溶于稀鹽酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚

分子性質(zhì)數(shù)據(jù)

摩爾折射率：118.97

摩爾體積（cm3/mol）：295.6

等張比容（90.2K）：926.7

表面張力（dyne/cm）：96.4

極化率（10 -24cm 3）：47.16

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

計(jì)疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：-1.8

氫鍵供體數(shù)量：5

氫鍵受體數(shù)量：12

可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：9

互變異構(gòu)體數(shù)量：24

拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：211

重原子數(shù)量：33

表面電荷：0

復(fù)雜度：704

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：1

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價(jià)鍵單元數(shù)量：1

藥品簡(jiǎn)介

藥理毒理

四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。

藥代動(dòng)力學(xué)

用量小于30mg/m2時(shí)，口服吸收良好，1小時(shí)～5小時(shí)血藥濃度達(dá)最高峰。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，另有部分通過(guò)胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)腎（約40～90%）排泄，大多以原形藥排出體外；小于10%的藥物通過(guò)膽汁排泄，t1/2α為1小時(shí)；t1/2β為二室型：初期為2～3小時(shí)；終末期為8～10小時(shí)。少量甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩。清除率個(gè)體差別極大，老年患者更甚。

適應(yīng)癥

1、全身用藥治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、各類急性白血病、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、消化道癌、宮頸癌及惡性淋巴瘤等。

2、動(dòng)脈插管灌注對(duì)頭頸部癌和肝癌有較好療效。

3、大劑量甲氨蝶呤輔以甲酰四氫葉酸鈣救援（HDMTX-CFR療法），作為骨肉瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌等術(shù)后輔助化療或晚期病變?nèi)碇委熡幸欢ǒ熜А?/p>

4、甲氨蝶呤于1988年開(kāi)始用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。而甲氨蝶呤與阿達(dá)木單抗等生物制劑聯(lián)合用藥，可以更有效地緩解RA患者的疾病癥狀，減緩關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展（X線顯示），并且可以改善身體功能。與傳統(tǒng)藥物相比，阿達(dá)木單抗等生物制劑的療效強(qiáng)且持久，且耐受性良好。

5、還可在異位妊娠局部胎囊注射緩解出血。

劑量與用法

1、治療白血?。和ǔ３扇丝诜?.5mg～10mg/日，總量約50mg～150mg。兒童1.5mg～5mg/日。

2、治療絨毛膜上皮癌：10mg～20mg/日，肌注或口服，亦可作靜滴，連用5～10日，療程量為80mg～100mg。

3、治療頭頸部癌或婦科癌：10mg～20mg/次，動(dòng)脈插管給藥，每日或隔日1次，7～10次為1療程。

4、治療一般實(shí)體瘤：肝、腎功能正常者，30mg～50mg/次，靜注，5～10日1次，5～10次為1療程；也可每次0.4mg/kg，靜注，每周2次。

5、解救療法：先靜注長(zhǎng)春新堿1mg～2mg/次，半小時(shí)后，用甲氨蝶呤1g～5g/m 2，靜滴6小時(shí)。4～6小時(shí)后開(kāi)始肌注甲酰四氫葉酸鈣，6mg～12mg(～15mg)/次，以后每6小時(shí)肌注1次，用到72小時(shí)。依情況可每月用藥1次。

注：患者必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，以免造成慘劇。特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病等免疫病患者切記。

藥物相互作用

1、乙醇和其他對(duì)肝臟有損害藥物，如與該品同用，可增加肝臟的毒性；

2、由于用該品后可引起血液中尿酸的水平增多，對(duì)于痛風(fēng)或高尿酸血癥患者應(yīng)相應(yīng)增加別嘌呤醇等藥劑量；

3、該品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和）血小板減少癥，同此與其他抗凝藥慎同用；

4、與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)，可能會(huì)引起本品血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)；

5、口服卡那霉素可增加口服該品的吸收，而口服新霉素鈉可減少其吸收；

6、與弱有機(jī)酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導(dǎo)致血清藥濃度增高，繼而毒性增加，應(yīng)酌情減少用量；

7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用；

8、先用或同用時(shí)，與氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用該品，4～6小時(shí)后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用。該品與左旋門冬酰胺酶合用也可導(dǎo)致減效，如用后者10日后用該品，或于該品用藥后24小時(shí)內(nèi)給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對(duì)胃腸道和骨髓的毒副作用。有報(bào)道如在用該品前24小時(shí)或10分鐘后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。該品與放療或其他骨髓抑制藥同用時(shí)宜謹(jǐn)慎。

副作用

1、胃腸道反應(yīng)主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、惡心、嘔吐、胃炎及腹瀉。

2、骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，對(duì)血小板亦有一定影響，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)全血下降、皮膚或內(nèi)臟出血。

3、大量1次應(yīng)用可致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，或藥物性肝炎，小量持久應(yīng)用可致肝硬變。

4、腎臟損害常見(jiàn)于高劑量時(shí)，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。

5、還有脫發(fā)、皮炎、色素沉著及藥物性肺炎等，鞘內(nèi)或頭頸部動(dòng)脈注射劑量過(guò)大時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、背痛、嘔吐、發(fā)熱及抽搐等癥狀。

6、妊娠早期使用可致畸胎，少數(shù)病人有月經(jīng)延遲及生殖功能減退。

藥典信息

基本信息

本品為4-氨基-10-甲基葉酸及結(jié)構(gòu)相似物的混合物，主要成分為L(zhǎng)-(+)-N -[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸，按無(wú)水物計(jì)算，含C20H22N8O5應(yīng)為98.0%~102.0%。

性狀

本品為橙黃色結(jié)晶性粉末。

本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶，在稀堿溶液中易溶，在稀鹽酸中溶解。

比旋度

取本品，精密稱定，加0.05mol/L碳酸鈉溶液溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10mg的溶液，用2dm的測(cè)定管依法測(cè)定（通則0621），比旋度為+19'至+24°。

鑒別

1、取本品約5mg，加0.5%碳酸銨溶液1mL溶解后，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋制成每1mL中含10μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（通則0401）測(cè)定，在244nm與306nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在234nm與262nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。

2、本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集108圖）一致。

檢查

(R)-甲氨蝶呤

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定。

供試品溶液：取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中約含0.2mg的溶液。

對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：取消旋甲氨蝶呤，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中約含40μg的溶液。

色譜條件：用牛血清白蛋白鍵合硅膠為填充劑，以正丙醇-磷酸鹽緩沖液（pH6.9）（取0.71%無(wú)水磷酸氫二鈉溶液500mL，加0.69%磷酸二氫鈉溶液600mL，搖勻，用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.9）（8: 92）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm，進(jìn)樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，出峰順序依次為(S)-甲氨蝶呤峰與(R)-甲氨蝶呤峰，其分離度應(yīng)大于3.0。

測(cè)定法：精密琵取供試品溶液與對(duì)照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有(R)-甲氨蝶呤峰，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍（3.0%）。

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定。

供試品溶液：取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中含1mg的溶液。

對(duì)照溶液：精密屈取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：分別取甲氨蝶呤與葉酸，用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中各約含0.1mg的混合溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-7.0%枸櫞酸溶液-2.0％無(wú)水磷酸氫二鈉溶液（8.5:10:80）（用7.0％枸櫞酸溶液或2.0%無(wú)水磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm，系統(tǒng)適用性溶液進(jìn)樣體積10μL，其他溶液進(jìn)樣體積50μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，理論板數(shù)按甲氨蝶呤峰計(jì)算不低于1000，甲氨蝶呤峰與葉酸峰之間的分離度應(yīng)大于8.0。

測(cè)定法：精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的4倍（2.0%）。

水分

取本品，照水分測(cè)定法（通則0832第一法1）測(cè)定，含水分不得過(guò)12.0%。

熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。

重金屬

取本品0.50g，加25%硫酸鎂的硫酸溶液（取硫酸鎂25g，加1mol/L硫酸溶液100mL使溶解）4mL，搖勻，置水浴上蒸發(fā)至干，于800°C緩緩熾灼至完全炭化，熾灼時(shí)間不超過(guò)2小時(shí)，放冷，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之五十。

含量測(cè)定

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定。

供試品溶液

取本品，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含0.1mg的溶液。

對(duì)照品溶液

取甲氨蝶呤對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含0.1mg的溶液。

色譜條件

見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下，進(jìn)樣體積10μL。

系統(tǒng)適用性溶液與系統(tǒng)適用性要求

見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。

測(cè)定法

精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

類別

抗腫瘤藥。

貯藏

遮光，密封，在陰涼處保存。

制劑

1、甲氨蝶呤片。

2、注射用甲氨蝶呤。 ^[3]

安全信息

安全術(shù)語(yǔ)

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸后，立即用大量水沖洗并征求醫(yī)生意見(jiàn)。

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)服和手套。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發(fā)生事故時(shí)或感覺(jué)不適時(shí)，立即求醫(yī)（可能時(shí)出示標(biāo)簽）。

S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前獲得特別指示說(shuō)明。

風(fēng)險(xiǎn)術(shù)語(yǔ)

R25：Toxic if swallowed.

吞食有毒。

R36/38：Irritating to eyes and skin.

刺激眼睛和皮膚。

R61：May cause harm to the unborn child.

可能對(duì)未出生嬰兒造成危害。

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