化合物簡介

基本信息

化學(xué)式：C16H20N4O3S

分子量：348.42

CAS號：56211-40-6

EINECS號：200-659-6

理化性質(zhì)

密度：1.283 g/cm3

熔點(diǎn)：163-164oC

折射率：1.594

藥理作用

托拉塞米為高效髓袢利尿藥，作用于髓袢升支粗段，抑制髓質(zhì)部及皮質(zhì)部對Cl-的重吸收引起利尿，通過阻止髓袢升支粗段對Cl-、Na+的主動(dòng)重吸收而發(fā)揮利尿及排鈉作用，其排尿量、排Na+及Cl-量與藥物劑量線性相關(guān)。與呋塞米相比，托拉塞米利尿作用起效快、作用持續(xù)時(shí)間長、排鉀作用弱，10～20mg托拉塞米的利尿作用相當(dāng)于40mg呋塞米、1mg布美他尼。作用強(qiáng)度至少是呋塞米的2倍。

利尿作用

人體試驗(yàn)證實(shí)，10mg托拉塞米的利尿作用與20～40mg呋塞米（furosemide）和1mg布美他尼（bumetanide）相當(dāng)，其利尿閾劑量2.5mg。口服后40min至數(shù)小時(shí)內(nèi)利尿作用明顯，尿量呈劑量依賴性增加，4h內(nèi)達(dá)利尿高峰，隨后藥效減弱，但降壓速度明顯慢于呋塞米。健康人靜脈和口服用藥，作用可維持6～8h。

排Na+作用

托拉塞米抑制亨氏袢對Na+和Cl-的重吸收，而遠(yuǎn)端腎段不能完全代償，故產(chǎn)生排Na+和利尿作用。排Na+的閾劑量為2.5mg。治療劑量范圍內(nèi)，Na+和托拉塞米的排泄速率之間呈對數(shù)一線性反應(yīng)曲線。該品20mg顯著增加各時(shí)間段和24h的總排Na+量，而該品10mg或呋塞米40mg僅在前4h內(nèi)明顯增加排Na+量。健康志愿者靜注20mg托拉塞米，1h內(nèi)開始排Na+，1～2h達(dá)高峰，6h內(nèi)Na+排出最多，此后排Na+減少，低于基礎(chǔ)排Na+量。

排K+作用

托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對磷或糖類的重吸收活動(dòng)，而K+的重吸收也在近曲小管，由此推測排K+量減少。另一方面，也可能與該品的抗醛固酮作用有關(guān)，其排K+作用相對弱于其排Na+作用，因此尿Na+/K+增加。呋塞米的排K+作用是該品的3倍。但在臨床上監(jiān)測血K+及尿排K+量，托拉塞米與呋塞米沒有顯著差異。

其他作用

用托拉塞米長期治療血Mg2+無臨床意義的變化，服藥后24h內(nèi)Mg2+的變化直接與排K+有關(guān)，因此，目前對Mg2+的作用尚無定論。在托拉塞米作用期間內(nèi)，尿Ca2+和尿Cl-的丟失與尿Na+的排泄平行。24h內(nèi)尿Ca2+和Cl-的排泄率在托拉塞米10.20mg和呋塞米40mg之間無顯著差異，血Ca2+和血Cl-無變。對尿酸、尿素、肌酐的排出亦無明顯影響。

毒理作用

致癌作用

分別給予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米，腫瘤發(fā)生率無明顯增加，此劑量相當(dāng)于人用20mg劑量的27-96倍（以mg/kg計(jì)）或5-8倍（以體表面積計(jì)）。大鼠試驗(yàn)中，高劑量組雌鼠發(fā)現(xiàn)腎小管損傷、腎間質(zhì)炎癥，腎腺瘤和腎癌的發(fā)生率顯著增加，但腫瘤的發(fā)生率并未高于歷史對照。在動(dòng)物試驗(yàn)中，其他的利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪在高劑量組亦發(fā)現(xiàn)類似的非腫瘤性腎損傷。

致突變作用

在各種體內(nèi)、體外試驗(yàn)中，托拉塞米及其在人體的主要代謝物均無致突變作用。上述試驗(yàn)包括Ames試驗(yàn)（加或不加S9）、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)及姐妹染色單體交換試驗(yàn)，倉鼠骨髓微核畸變試驗(yàn)、小鼠、大鼠的程序外DNA合成試驗(yàn)等。生殖毒性給予25mg/kg/天的托拉塞米（以mg/kg和體表面積計(jì)，劑量分別相當(dāng)于人用20mg劑量的75倍和13倍）對雌、雄大鼠的生殖能力無影響。給予大鼠5mg/kg/天的托拉塞米（以mg/kg和體表面積計(jì)，劑量分別相當(dāng)于人用20mg/天的15倍和10倍）和家兔1.6mg/kg/天的托拉塞米（以mg/kg和體表面積計(jì)，劑量分別相當(dāng)于人用20mg/kg/天的5倍和1.7倍）未見胎仔毒性和致畸性。分別給予大鼠4倍或家兔5倍的更大劑量時(shí)可見胎兒和母體毒性（平均體重下降，吸收胎盤數(shù)增加及延緩胎兒骨化）。

生殖毒性

雌、雄大鼠劑量為25mg/kg/日時(shí)對生殖性能沒有不良影響。大鼠劑量為5mg/kg/日或兔劑量為1.6mg/kg/日時(shí)無胎毒或致畸作用。大鼠和兔劑量分別大于5倍和4倍時(shí)，胎兒和母體平均體重有所下降，胎兒吸收和骨化延遲有所增加。

長期毒性

大鼠口服托拉塞米0.2、1、5和25mg/kg，連續(xù)12個(gè)月。5mg/kg以上劑量組體重增長受到抑制，總蛋白和CI-降低，BUN增高，病理檢查腎臟表面呈顆粒狀，腎小管擴(kuò)張并有細(xì)胞浸潤和纖維化，25mg/kg組K+有所降低。

狗口服托拉塞米0.01、0.08和0.4mg/kg/天，連續(xù)12個(gè)月，0.4mg/kg劑量組，雄狗全部有鼻腔干燥。病理檢查雄狗0.4mg/kg組和雌狗0.08mg/kg以上組，可見腎小管變性、擴(kuò)張、細(xì)胞浸潤、鈣沉著和纖維化等。聽覺、眼科、生理、腎功能等檢查均未見與本品有關(guān)的變化。

藥代動(dòng)力學(xué)

托拉塞米口服吸收迅速，1h內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度為76%～92%。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%，表觀分布容積為0.2L/kg。經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化，僅20%原形藥經(jīng)尿排泄，在慢性腎衰患者，托拉塞米腎臟清除率減少，但血漿總清除率不受影響（3倍于腎清除率）。消除半衰期為2～4h，連續(xù)用藥8～21天對半衰期無明顯影響。靜脈注射后10min出現(xiàn)利尿作用，1h達(dá)高峰，作用維持約6h。

適應(yīng)癥

高血壓、慢性充血性心力衰竭、肝硬化腹腹水及腎病綜合征等伴發(fā)的水腫。

禁忌

1、已知對托拉塞米或磺酰脲類藥物過敏的患者禁用本品。

2、無尿的患者禁用本品。

用法用量

膠囊

口服，起始劑量為每次10mg（1粒），每日一次，根據(jù)病情需要可將劑量增至每次20mg（2粒），每日一次。

片劑

充血性心力衰竭、腎功能衰竭及腎臟疾病所致的水腫：一般初始劑量為10mg，每日早晨一次，口服。以后根據(jù)病情調(diào)整劑量，一般每日最高不超過200mg。

肝硬化腹水：一般初始劑量為10mg，每日早晨一次口服，與醛固酮拮抗劑或保鉀利尿劑同時(shí)服用。

注射劑

充血性心力衰竭所致的水腫、肝硬化腹水：一般初始劑量為5mg（半支）或10mg（1支），每日一次，緩慢靜脈注射，也可以用5%葡萄糖溶液或生理鹽水稀釋后進(jìn)行靜脈輸注；如療效不滿意可增加劑量至20mg（2支），每日一次，每日最大劑量為40mg（4支），療程不超過一周。腎臟疾病所致的水腫，初始劑量20mg（2支），每日一次，以后根據(jù)需要可逐漸增加劑量至最大劑量每日100mg（10支），療程不超過一周。

不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、疲乏、食欲減退、肌肉痙攣、惡心嘔吐、高血糖、高尿酸血癥、便秘和腹瀉；長期大量使用可能發(fā)生水和電解質(zhì)平衡失調(diào)。治療初期和年齡較大的患者常發(fā)生多尿，個(gè)別患者由于血液濃縮而引起低血壓、精神紊亂、血栓性并發(fā)癥及心或腦缺血引起心律紊亂、心絞痛、急性心肌梗塞或昏厥等，低血鉀可發(fā)生在低鉀飲食、嘔吐、腹瀉、過多使用瀉藥和肝功能異常的患者。個(gè)別患者可出現(xiàn)皮膚過敏，偶見搔癢、皮疹、光敏反應(yīng)，罕見口干、肢體感覺異常、視覺障礙。

注意事項(xiàng)

膠囊

1、由于體液和電解質(zhì)平衡突然改變可能導(dǎo)致肝昏迷，有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品。此類患者最好在醫(yī)院開始使用本品（或其他任何利尿劑）。為了防止低鉀血癥和代謝性堿中毒，最好與醛固酮拮抗劑或排鉀量小的藥物一起合用本品。

2、耳毒性：快速靜脈注射其他髓袢類利尿劑或口服本品后曾觀察到耳鳴和聽力下降（通?？苫謴?fù)），不能肯定這些不良反應(yīng)與本品有關(guān)。在動(dòng)物試驗(yàn)中，托拉塞米在極高的血漿濃度下可觀察到耳毒性。靜脈注射時(shí)，應(yīng)緩慢注射，時(shí)間在2分鐘以上，單次用藥的劑量不能超過200mg。

3、體液量和電解質(zhì)耗損：使用利尿劑的患者可觀察到電解質(zhì)失衡、血容量不足或腎前性氮血癥，可能會(huì)造成以下一種或一種以上的癥狀：口干、口渴、 虛弱、嗜睡、嗑睡、不安、肌肉痛或痙攣、乏力、低血壓、少尿、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐。過度的利尿作用可能引起脫水、體液量減少、形成血栓或栓塞（特別是老年患者）。產(chǎn)生體液和電解質(zhì)失衡、血容量不足、腎前性氮血癥的患者，實(shí)驗(yàn)室檢查可觀察到血鈉升高或降低、血氯升高或降低、血鉀升高或降低、酸堿水平異常、血尿素氮增加。若發(fā)生以上癥狀，需停用本品直到癥狀恢復(fù)，在低劑量下重新使用本品。

4、對美國進(jìn)行的對照試驗(yàn)中，高血壓患者服用本品（5-10mg/天）6周后，血鉀平均大約下降0.1mEq/L。在治療過程中的任何時(shí)間，試驗(yàn)組血鉀量低于3.5mEq/L的患者百分率（1.5%）基本與安慰組（3%）相近。服藥1年后，患者的平均血鉀水平未發(fā)生進(jìn)一步的變化。充血性心衰患者、肝硬化患者或腎病患者服用本品的劑量高于在美國降壓試驗(yàn)中的劑量時(shí)，劑量依賴性的低鉀血癥的發(fā)生率較高。心血管病患者，特別是使用洋地黃毒苷的患者，利尿劑誘發(fā)的低鉀血癥是引起心律失常的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。肝硬化患者、快速給予利尿劑的患者、電解質(zhì)攝取量不足的患者、同時(shí)使用皮質(zhì)激素類藥物或促腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的患者發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)最大。使用托拉塞米的患者需定期監(jiān)測血鉀及其他電解質(zhì)。

5、其他電解質(zhì)

（1）鈣：健康志愿者單次使用本品后尿鈣排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗(yàn)中，患者的血鈣水平僅輕度增加。在一項(xiàng)對充血性心衰患者的長期試驗(yàn)中，患者的血鈣水平平均1年下降0.10mg/dL（0.02mmol/L）。在使用本品治療11個(gè)月的426名患者中，未將低鈣血癥作為一項(xiàng)不良反應(yīng)報(bào)道。

（2）鎂：健康志愿者單次使用本品后，尿鎂的排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗(yàn)中，患者的血鎂水平只輕度增加。在對高血壓患者長期試驗(yàn)中，患者的血鎂水平平均1年增加0.03mg/dL（0.01mmol/L），在使用本品治療11個(gè)月的426名患者中，只有1例低鎂血癥（1.3mg/dL，相當(dāng)于0.53mmol/L），作為一項(xiàng)不良反應(yīng)的報(bào)道。在一項(xiàng)對充血性心衰患者的長期試驗(yàn)中，估計(jì)患者平均1年的血鎂水平增加0.2mg/dL（0.08mmol/L），但由于許多患者服用鎂補(bǔ)充劑，所以這些數(shù)據(jù)是混淆不清的。在一項(xiàng)4周的試驗(yàn)中，患者并未使用鎂補(bǔ)充劑，托拉塞米5mg、10mg組血鎂水平低于1.7mg/dI（0.70mmol/L）的患者百分率分別為6%和9%。

6、血生化

（1）血尿素氮、肌酐和尿酸：托拉塞米使以上參數(shù)呈劑量依賴性輕度增加。高血壓患者連續(xù)6周每日服用本品10mg后，患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL（0.6mmol/L），血清肌酐平均增加0.05mg/dL（4mmol/L），血清尿酸平均增加1.2mg/dL（70mmol/L）。長期服藥后以上參數(shù)可進(jìn)一步產(chǎn)生輕度的變化，但停藥后均可恢復(fù)。使用本品的患者可產(chǎn)生有癥狀的痛風(fēng)，但發(fā)生率與安慰劑組相近。

（2）血糖：高血壓患者每日服用本品10mg，6周后的血糖水平平均增加5.5mg/dL（0.3mmol/L），在隨后1年中，血糖水平進(jìn)一步增加1.8mg/dL（0.1mmol/L）。在對糖尿病患者的長期試驗(yàn)中，與基值相比，患者的平均空腹血糖水平并無顯著變化。有血糖升高的病例報(bào)道，但并不常見。

（3）血脂：在美國進(jìn)行的對高血壓患者的短期對照試驗(yàn)中，每天服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血漿總膽固醇水平分別增加4、4和8mg/dL（0.10-0.20mmol/L），長期服藥后癥狀消失。

（4）在同一項(xiàng)對高血壓患者的短期試驗(yàn)中，每日服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血漿甘油三酯水平分別平均增加16、13、71mg/dL（0.15-0.80mmol/L）。在一項(xiàng)長期試驗(yàn)中，患者每日服用本品5-20mg，經(jīng)1年治療后，與基值相比，患者的血脂水平并未觀察到臨床顯著變化。

7、在對高血壓患者的長期試驗(yàn)中，試驗(yàn)組患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞數(shù)輕度減少，白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)及血清堿性磷酸酶輕度增加。盡管有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但這些變化在醫(yī)學(xué)上并不具有重要意義。除堿性磷酸酶外，在對其他酐酶的試驗(yàn)中均未觀察到有顯著變化的趨勢。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1、孕婦：本品對大鼠的劑量至5mg/kg/天（以mg/kg和體表面積計(jì)，劑量分別相當(dāng)于人用20mg劑量的15倍和10倍）、對家兔的劑量至1.6mg/kg/天（以mg/kg和體表面積計(jì)，劑量分別相當(dāng)于人用20mg劑量的5倍和1.7倍）未發(fā)現(xiàn)胚胎毒性或致畸作用，兔子和大鼠的劑量分別增加4倍和5倍以上時(shí)，胎兒和母體的毒性包括平均體重下降、吸收胎增加、胎兒骨化延遲。由于未在孕婦中進(jìn)行過充分的對照試驗(yàn)，且對動(dòng)物的生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果并不總能預(yù)示對人體的反應(yīng)，故孕婦服用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊。

2、哺乳期婦女：目前尚不知本品是否能在人乳汁中分泌。由于許多藥物可在人乳汁中分泌，故哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

兒童用藥

兒童服用本品的療效和安全性資料尚未建立，應(yīng)慎用本品。早產(chǎn)兒服用另一種髓袢利尿劑后，觀察到因動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和透明膜病引起的水腫，偶爾與腎鈣化作用有關(guān)，結(jié)石有時(shí)在X線片中幾乎看不到，但有時(shí)呈鹿角形填充在腎盂中。有一些結(jié)石可以自行消失，氯噻嗪在與其他髓袢利尿劑合用后高尿鈣癥的發(fā)生率下降。其他患有透明膜病的早產(chǎn)兒服用另一種髓袢類利尿劑后，持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與前列腺素E介導(dǎo)作用有關(guān)。未對此類患者使用本品進(jìn)行過研究。

老年用藥

在美國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，24%的患者年齡在65歲以上，大約4%的患者的年齡在75歲以上，結(jié)果顯示老年患者服用本品的療效及安全性與年輕患者相比并未顯示與年齡有關(guān)的差異。

片劑

使用本品者應(yīng)定期檢查血電解質(zhì)（特別是血鉀）、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。

本品開始治療前排尿障礙必須糾正，特別對老年病人或治療剛開始時(shí)要仔細(xì)監(jiān)察電解質(zhì)和血容量的不足和血液濃縮的有關(guān)癥狀。

肝硬化腹水患者應(yīng)用本品進(jìn)行利尿時(shí)，應(yīng)住院進(jìn)行治療。這些病人如利尿過快，可造成嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂和肝昏迷。

本品與醛固酮拮抗劑或與保鉀藥物一起使用可防止低鉀血癥和代謝性堿中毒。

前列腺肥大的患者排尿困難，使用本品尿量增多可導(dǎo)致尿潴留和膀胱擴(kuò)張。

在剛開始用本品治療或由其它藥物轉(zhuǎn)為使用本品治療或開始一種新的輔助藥物治療時(shí)，個(gè)別人警覺狀態(tài)受到影響（如在駕駛車輛或操作機(jī)器時(shí))。

注射劑

1、使用本品者應(yīng)定期檢查電解質(zhì)（特別是血鉀）、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。

2、本品開始治療前排尿障礙必須被糾正，特別對老年病人或冶療剛開始時(shí)要仔細(xì)監(jiān)察電解質(zhì)和血容量的不足和血液濃縮的有關(guān)癥狀。

3、肝硬化腹水患者應(yīng)用本品進(jìn)行利尿時(shí)，應(yīng)住院進(jìn)行治療，這些病人如利尿過快，可造成嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂和肝昏迷。

4、本品與醛固酮拮抗劑或與保鉀藥物一起使用可防止低鉀血癥和代謝性堿中毒。

5、前列腺肥大的患者排尿困難，使用本品尿量增多可導(dǎo)致尿潴留和膀胱擴(kuò)張。

6、在剛開始用本品治療或由其他藥物轉(zhuǎn)為使用本品治療或開始一種新的輔助藥物治療時(shí)，個(gè)別患者警覺狀態(tài)受到影響（如在駕駛車輛或操作機(jī)器時(shí)）。

7、本品必須緩慢靜脈注射，本品不應(yīng)與其他藥物混合后靜脈注射，但可根據(jù)需要用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋。

8、如需長期用藥建議盡早從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服用藥，靜脈給藥療程限于一周。

藥物相互作用

1、原發(fā)性高血壓患者將本品與b-受體阻斷劑、ACE抑制劑及鈣通道阻斷劑合用。充血性心衰患者將本品可與洋地黃毒苷、ACE抑制劑和硝酸酯鹽類合用，均未發(fā)現(xiàn)新的或預(yù)料之外的不良反應(yīng)。

2、本品對格列苯脲、華法林與血漿蛋白的結(jié)合率，對苯丙香豆素（相關(guān)的香豆素衍生物）的抗凝血作用無影響，對地或卡維地洛（血管擴(kuò)張劑，β-受體阻滯劑）的藥動(dòng)學(xué)無影響。健康志愿者將本品與螺內(nèi)酯合用，后者的腎清除率下降，AUC值增加，但臨床經(jīng)驗(yàn)表明無需調(diào)整兩藥的劑量。

3、由于水楊酸類藥物與本品競爭腎小管分泌，所以在與本品全用后，水楊酸高劑量組可觀察到水楊酸毒性。盡管未對本品與非甾體抗炎藥相互作用進(jìn)行研究，但上述藥物與呋塞米合用后偶爾可導(dǎo)致腎功能障礙。

4、與許多利尿劑一樣，吲哚美辛?xí)糠值匾种票酒返拇倌蜮c排泄作用。在限制鈉攝?。?0mEq/天）的患者中可觀察到上述現(xiàn)象，但在鈉攝正常（150mEq/天）的患者中未觀察到此現(xiàn)象。

5、西米替丁和螺內(nèi)酯對本品的藥動(dòng)學(xué)及利尿作用均無影響。同時(shí)服用地高辛使本品的AUC值增加50%，但勿需調(diào)整本品的劑量。

6、未對全用本品和考來烯胺的人體藥物相互作用進(jìn)行過研究，但在動(dòng)物試驗(yàn)中，考來烯胺使口服本品的吸收率下降，不推薦兩藥合用。

7、同時(shí)服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量減少，使本品的利尿作用下降。

8、已知其他利尿劑可降低鋰的腎清除率，使發(fā)生鋰毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以兩類藥物合用必須慎重。未對本品與鋰合用后的藥物相互作用進(jìn)行過研究。

9、其他利尿劑可增加氨基甙類抗生素和依他尼酸的潛在耳毒性，尤其是腎功能損傷患者情況更為嚴(yán)重，未對本品與上述藥物的相互作用進(jìn)行過研究。

藥典信息

基本信息

本品為1-[4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-基]磺?；?3-異丙基脲，按干燥品計(jì)算，含C16H20N4O3S應(yīng)為98.0%~102.0%。

性狀

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉未。

本品在甲醇中微溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中略溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解。

鑒別

1、在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜（通則0402）一致。

檢查

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約20mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇18mL使溶解，再加0.1%三乙胺溶液22mL，搖勻后，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1mL中約含0.8μg的溶液。

雜質(zhì)Ⅰ對照品溶液：取雜質(zhì)Ⅰ對照品約8mg，精密稱定，加甲醇5mL使溶解，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1mL中約含0.8μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液：取托拉塞米與雜質(zhì)Ⅰ對照品適量，加甲醇適量使溶解，用流動(dòng)相稀釋制成每1mL中分別約含0.1mg與0.01mg的混合溶液。

靈敏度溶液：精密量取對照溶液適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1mL中約含0.2μg的溶液。

色譜條件：用端基封尾十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.1%三乙胺溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5）（45:55）為流動(dòng)相，檢測波長為291nm，進(jìn)樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，托拉塞米峰與雜質(zhì)Ⅰ峰之間的分離度應(yīng)大于5，靈敏度溶液色譜圖中，主成分峰高的信噪比應(yīng)不小于10。

測定法：精密量取供試品溶液、對照溶液與雜質(zhì)Ⅰ對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有與雜質(zhì)Ⅰ峰保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含雜質(zhì)Ⅰ不得過0.2%，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.2%），其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍（0.4%），小于靈敏度溶液主峰面積的峰忽略不計(jì)。

殘留溶劑

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加N,N-二甲基甲酰胺5mL使溶解，密封。

對照品溶液：取甲醇、乙醇、丙酮、二氧六環(huán)、二氯甲烷、正丙醇與甲苯各適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺定量稀釋制成每1mL中約含甲醇300μg、乙醇500μg、丙酮500μg、二氧六環(huán)38μg、二氯甲烷60μg、正丙醇500μg與甲苯89μg的混合溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷聚合物（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，起始溫度為40℃，維持5分鐘，以每分鐘20℃的速率升溫至180℃，維持2分鐘，檢測器溫度為300℃，進(jìn)樣口溫度為200℃，頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時(shí)間30分鐘。

系統(tǒng)適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液，分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。

限度：按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，甲醇、乙醇、丙酮、二氧六環(huán)、二氯甲烷、正丙醇與甲苯的殘留量均應(yīng)符合規(guī)定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0%（通則0831）。

熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。

重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加甲醇18mL使溶解，再加0.1%三乙胺溶液22mL，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液

取托拉塞米對照品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加甲醇18mL使溶解，再加0.1%三乙胺溶液22mL，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液與色譜條件

見有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。

系統(tǒng)適用性要求

除靈敏度要求外，其他見有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

類別

利尿藥。

貯藏

遮光，密封，置干燥處保存。

制劑

1、托拉塞米片。

2、托拉塞米膠囊。

3、注射用托拉塞米。 ^[3]

安全信息

安全術(shù)語

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸后，立即用大量水沖洗并征求醫(yī)生意見。

S37/39：Wear suitable gloves and eye/face protection.

穿戴適當(dāng)?shù)氖痔缀脱劬?面保護(hù)。

風(fēng)險(xiǎn)術(shù)語

R36：Irritating to eyes.

刺激眼睛。

雜質(zhì)、分離純化業(yè)務(wù)介紹

　　桐暉藥業(yè)公司成立20多年，提供原料/參比制劑的同時(shí)，擁有一個(gè)高水平的合成定制和分離純化團(tuán)隊(duì)、提供高難度定制合成和分離純化服務(wù)，建立了完善的雜質(zhì)分離技術(shù)平臺(tái)，可以快速的幫您得到所需的雜質(zhì)純品，特別擅長高難度的微量雜質(zhì)標(biāo)樣制備，比如（萬分之一等極低含量，溶解度差，穩(wěn)定性差，分離度差，保留弱，發(fā)酵類藥物雜質(zhì)），可以提供合理的監(jiān)測和控制方法，分離和純化其過程中產(chǎn)生的微量未知雜質(zhì)。幫您輕松解決雜質(zhì)研究的難題。嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，配套資質(zhì)齊全，所有雜質(zhì)均可提供COA。現(xiàn)除自有高端定制品牌TOREF外，也代理了包括中檢所、BP、USP、EP、TLC 、LGC、TRC等品牌的銷售，品類齊全，價(jià)格有競爭力。

專業(yè)分離純化制備服務(wù)（高難度項(xiàng)目解決方案）：

我們的優(yōu)勢：

成功案例對卡磺鈉注射液多個(gè)雜質(zhì)分離純化，確定結(jié)構(gòu)，幫助客戶解決生產(chǎn)難題

桐暉藥業(yè)，基于核磁、色譜及其聯(lián)用技術(shù)，在分離純化、結(jié)構(gòu)確證細(xì)分領(lǐng)域潛心鉆研十余載，現(xiàn)為您提供技術(shù)專屬性強(qiáng)、純度高、重現(xiàn)性好、結(jié)構(gòu)確證無誤的專業(yè)解決方案，助力藥品研發(fā)。