成份

本品主要成份為克唑替尼

其化學(xué)名稱為：

(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

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分子式： C21H22Cl2FN5O

分子量： 450.34 道爾頓

輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

適應(yīng)癥

克唑替尼膠囊可用于經(jīng) CFDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

規(guī)格

(1) 250 mg；(2) 200 mg

用法用量

患者選擇

本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)的ALK陽性評(píng)估結(jié)果。

推薦劑量

克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或患者無法耐受。對(duì)于無需透析的嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250 mg 口服，每日一次。膠囊應(yīng)整粒吞服?？诉蛱婺崮z囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補(bǔ)服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時(shí)間短于 6 小時(shí)。如果在服藥后嘔吐，則在正常時(shí)間服用下一劑藥物。

劑量調(diào)整

如果患者出現(xiàn)美國國立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（ CTCAE， 第 4.0 版）規(guī)定的嚴(yán)重程度為 3 級(jí)或 4 級(jí)的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：

·第一次減少劑量：口服，200 mg，每日兩次

·第二次減少劑量：口服，250 mg，每日一次

·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服

劑量減少指南參見表 1 和表 2。

表 1. 克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——血液學(xué)毒性*

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*淋巴細(xì)胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機(jī)會(huì)性感染)。

表 2. 克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——非血液學(xué)毒性

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應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn) 3 或 4 級(jí)異?；虬l(fā)熱或感染時(shí)，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度。

肝損害患者

目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎 。（見【藥代

動(dòng)力學(xué)】）

腎損害患者

根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析， 對(duì)輕度 （肌酐清除率[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘） 和中度 （[CLcr]為 30 至 59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進(jìn)行起始劑量調(diào)整。在無需透析的嚴(yán)重腎損傷（[CLcr]小于 30 ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為 250 mg，口服，每日一次。 （見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下“特殊人群”）

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)在說明書的其他部分有更加詳細(xì)的論述：

·肝毒性 [見注意事項(xiàng)] 。

·間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎 [見注意事項(xiàng)]

·QT 間期延長 [見注意事項(xiàng)]

·心動(dòng)過緩 [見注意事項(xiàng)]

安全性數(shù)據(jù)主要來自超過1200例接受克唑替尼膠囊單藥治療的ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，起始劑量 250 mg，口服，每日兩次，連續(xù)用藥。在研究 A8081005、A8081007 和 A8081014 中包括了252 例中國患者。

由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。

克唑替尼膠囊最常見的不良反應(yīng)（≥25%）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。

ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌- 研究 A8081007

表3 中的數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、活性藥物對(duì)照、開放的試驗(yàn)（研究 A8081007）中入組的 343 例ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。克唑替尼膠囊組（n=172）的患者口服克唑替尼膠囊 250 mg，

每日兩次，直到記錄到疾病進(jìn)展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組總共有 171 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m 2 （n=99）或多西他賽 75 mg/m  （n=72），通過靜脈輸注給藥，每隔三周一次，直到記錄到疾病進(jìn)展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?；熃M患者均接受培美曲塞，除非在一線或維持性治療中已經(jīng)接受了培美曲塞。接受克唑替尼膠囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續(xù)時(shí)間分別為 7.1 個(gè)月和 2.8 個(gè)月。

64 例（37.2%）接受克唑替尼膠囊治療的患者和 40 例（23.4%）化療組患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受克唑替尼膠囊治療的患者報(bào)告的最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸困難

（2.3%）和間質(zhì)性肺?。↖LD；2.9%）。有 9 例（5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了致死性不良反應(yīng)，包括：急性呼吸窘迫綜合癥、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼

吸衰竭和膿毒血癥。

此外，現(xiàn)行歐盟說明書 ** 中還報(bào)告了，導(dǎo)致中斷給藥的最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（8%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（8%）、惡心（5%）和嘔吐（3%）。

接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 16%的患者因不良反應(yīng)而需要減少劑量。 導(dǎo)致克唑替尼膠囊減量的最常見不良反應(yīng)有 ALT 升高（7.6%），還包括一些同時(shí)伴隨 AST 升高、QTc 間期延長（2.9%）和中性粒細(xì)胞減少（2.3%）的患者。

接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 因不良反應(yīng)而停止治療的比例為 17.0%。 因接受克唑替尼膠囊治療而停止治療的患者最常見不良反應(yīng)為 ILD（1.7%） 、ALT 和 AST 升高（1.2%） 、呼吸困難（1.2%）和肺栓塞（1.2%） 。表 3 和表 4 匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者常見不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

表3. 研究 A8081007 中報(bào)告的克唑替尼膠囊組高于化療組的不良反應(yīng)發(fā)生率 （對(duì)于所有級(jí)別， 高≥5%，或?qū)τ?3/ /4 級(jí)，高≥2%）

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接受克唑替尼膠囊治療的患者中， 總體發(fā)生率在 1%和 30%之間的其他不良反應(yīng)包括食欲減退（27%）、疲乏（27%）、神經(jīng)病變（19%；感覺遲鈍、步態(tài)障礙、感覺減退、肌無力、神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病變、感覺錯(cuò)亂、外周感覺神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、皮膚燒灼感）、皮疹（9%）、ILD（4%；急性呼吸窘迫綜合癥、ILD、非感染性肺炎）、腎囊腫（4%）和肝功能衰竭（1%）。

表 4. 接受克唑替尼膠囊治療的患者治療后出現(xiàn)的 3 級(jí)或 4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常匯總（發(fā)生率≥4%）

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現(xiàn)行歐盟說明書**還報(bào)告了以下A8081007研究中的不良反應(yīng)：胃腸道穿孔（1%）-不常見（≥ 1/1000 至< 1/100） ；血堿性磷酸酶升高（8%）-常見（≥ 1/100至< 1/10） 。

A8081007 研究中中國受試者的安全性信息（數(shù)據(jù)截至 2012 年 3 月 30 日）

研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 （經(jīng) Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測(cè)鑒定）中國（包括中國大陸、臺(tái)灣和香港）患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。截至 2012 年 3 月 30 日，10 例患者（9 例接受克唑替尼治療，1 例化療）仍在研究中。在此小群體中，未有非預(yù)期安全性相關(guān)發(fā)現(xiàn)。1 例接受克唑替尼患者和 3 例化療患者因治療相關(guān)的不良事件而永久停藥。最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥30%）包括腹瀉（67%）、嘔吐（67%）、視覺異常*（50%）、中性粒細(xì)胞減少*（50%）、轉(zhuǎn)氨酶升高*（42%）、惡心（33%）、咳嗽*(33%）、暈眩*（33%）、貧血*（33%）、口腔炎*（33%）、低蛋白血癥（33%）和白細(xì)胞降低（33%）。

ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌-研究 A8081005

研究 A8081005 中的安全性分析人群包括在臨床試驗(yàn)中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 23 周。分別有 23%和 12%的患者因治療相關(guān)不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致永久停藥的比例為5%。 最常見的不良反應(yīng)（≥25%）包括視覺異常（55%）、惡心（51%）、嘔吐（46%）、腹瀉（46%）、水腫（39%）、便秘（38%）

和疲乏（26%）。

此外，現(xiàn)行歐盟說明書**還報(bào)告了以下不良反應(yīng)：研究 A8081005 中最常見的 3 級(jí)或 4 級(jí)不良反應(yīng)（> 3%）為中性粒細(xì)胞減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘。

A8081005 研究中中國受試者的安全性信息（數(shù)據(jù)截至 2013 年 11 月 30 日）

研究 A8081005 中的安全性分析人群包括 234 例來自中國（包括中國大陸、臺(tái)灣和香港）的 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（經(jīng)任一種 ALK 診斷檢測(cè)鑒定）患者，在臨床試驗(yàn)中接受克唑替尼治療（口服250 mg，每日兩次。至截止日期，64 例患者（27.4%）仍在研究中。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 42.1周。分別有 19.2%和 10.3%的患者因治療相關(guān)不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致永久停藥的比例為 5.1%。最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥30%）包括轉(zhuǎn)氨酶升高*（55%）、嘔吐（54%）、視覺異常*（50%）、便秘（45%）、腹瀉（44%）、惡心（37%）、白細(xì)胞減少癥*(34%）、食欲減退

（34%）、水腫*（32%）。

* 群集項(xiàng)（因某些特定醫(yī)學(xué)概念或情況的頻率可能因依賴單一 MedDRA 首選術(shù)語而低估，一些不良事件采用美國群集項(xiàng)分析。）

在晚期腫瘤患者中進(jìn)行的 1 期安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究 A8081001

如現(xiàn)行歐盟說明書**所指，研究 A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治療的 149 位患者。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 43 周。研究 A8081001 中最常見的不良反應(yīng)(≥25%) 包括惡心、視覺異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。

特定藥物不良反應(yīng)描述

視覺異常

在臨床試驗(yàn)中（n=1225），691 例（56%）患者出現(xiàn)了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數(shù)（99%）患者都出現(xiàn)了 1 級(jí)或 2 級(jí)視覺不良反應(yīng)。在臨床研究中，1 例患者出現(xiàn)了 3 級(jí)治療相關(guān)視覺異常。

此外，現(xiàn)行歐盟說明書**還報(bào)告了以下不良反應(yīng)：

在研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 103 例(60%)、 99 例(66%)和 513 例(55%)患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊癥。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 分別報(bào)告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%)，中位發(fā)生時(shí)間分別為 5 天、15 天和 7 天。研究 A8081007、A8081001 和研究 A8081005 分別有 0 例、1例和 4 例患者出現(xiàn)暫時(shí)中斷治療的情況。研究 A8081007 和研究 A8081005 各有 1 例患者因視覺異常減少劑量。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 均無患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼治療。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查（ 見 【注意事項(xiàng)】 ） 。

根據(jù)視覺癥狀評(píng)估問卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究 A8081007 中接受克唑替尼膠囊治療的患者報(bào)告的視覺障礙發(fā)生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內(nèi)開始出現(xiàn)。研究 A8081007 中的大多數(shù)克唑替尼膠囊組患者（>50%）報(bào)告了視覺障礙；根據(jù)在患者問卷中獲得的結(jié)果，這些視覺障礙的發(fā)生率為每周 4-7 天，最長持續(xù) 1 分鐘，對(duì)日常生活有輕微影響或沒有影響（評(píng)分為 0-3 分，最高分為 10 分）。

神經(jīng)病變

在 1225 例患者中，有 235 例（19%）出現(xiàn)了神經(jīng)病變，最常見的實(shí)際上為感覺神經(jīng)病變。大多數(shù)事件（95%）的嚴(yán)重程度為 1 級(jí)或 2 級(jí)。

現(xiàn)行歐盟說明書還報(bào)告，味覺障礙也是這些研究報(bào)告的很常見的不良事件，嚴(yán)重程度主要為 1 級(jí)。

腎囊腫

在研究 A8081007 中，克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有 7 例（4%）和 1 例（1%）出現(xiàn)腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)的大部分腎囊腫為復(fù)雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，

在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是，在臨床試驗(yàn)中微生物檢測(cè)均未確認(rèn)腎膿腫。

此外，現(xiàn)行歐盟說明書還報(bào)告對(duì)于出現(xiàn)腎囊腫的患者，應(yīng)考慮通過影像學(xué)檢查和尿液分析進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。

肝毒性

目前已發(fā)生藥物引起的致命性肝毒性，見于臨床研究中少于 1%的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床研究中少于 1%的患者觀察到ALT 升高> 3倍ULN 同時(shí)伴有總膽紅素> 2倍 ULN而堿性磷酸酶未升高。

在研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。 在研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 7%和 8%的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高。

轉(zhuǎn)氨酶 （ALT、 AST） 升高通常發(fā)生在治療的前2個(gè)月。 在研究A8081001、 研究A8081005和研究A8081007中， 1 級(jí)或 2 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為 22 至 26 天。 3 級(jí)或 4 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為 30至 43 天。3 級(jí)和 4 級(jí)升高通常在中斷給藥后可以恢復(fù)。研究 A8081007 中，8%的患者出現(xiàn)減少劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，而研究 A8081001 和研究 A8081005 中這一比例為 3%。參與研究 A8081007、研究A8081001 和研究 A8081005 的患者中分別有 2 例(1%)、1 例(< 1%)和 5 例(< 1%)需永久停用本品治療。

嚴(yán)重肝損害患者不應(yīng)使用本品（見 【禁忌】 ） 。治療的頭 2 個(gè)月，每周執(zhí)行一次肝功能檢查（包括 ALT、AST 和總膽紅素）監(jiān)測(cè)，之后每月例行及在出現(xiàn)臨床指征時(shí)執(zhí)行一次，對(duì)于 2、3 或 4 級(jí)升高，則需要更加頻繁地重復(fù)檢查。

應(yīng)根據(jù) 【用法用量】 和 【注意事項(xiàng)】 的建議對(duì)患者進(jìn)行肝毒性監(jiān)測(cè)和管理。

胃腸道影響

惡心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報(bào)告的胃腸道事件。惡心和嘔吐的中位發(fā)生時(shí)間為 2 至 3 天。大多數(shù)事件都為輕度至中度，且在治療 3 至 4 周后發(fā)生頻率下降。支持性治療應(yīng)包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴(yán)重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應(yīng)分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。

在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報(bào)告。在克唑替尼膠囊上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報(bào)告（見 【注意事項(xiàng)】 ）。

QT 間期延長

在研究 A8081007 和研究 A8081005 中，第 1 療程第 1 天和第 2 療程第 1 天 QTcF（按 Fridericia 法調(diào)整的 QT） 較基線值的平均變化分別為 8.3 ms 和 8.7 ms （QTcF 的雙側(cè) 90% CI 的上限分別為 13.1 ms 和 10.2ms，均小于 15 ms，因此 QTc 變化產(chǎn)生臨床影響是不大可能的）。研究 A8081007 和 A8081005 中，分別有 5 例(3.4%)和 10 例(1.1%)患者記錄到 QTcF?500 ms，且這兩項(xiàng)研究中 QTcF 較基線最高增加值?60ms 的患者分別為 9 例(6.3%)和 38 例(4.3%)。 研究 A8081007 報(bào)告了 6 例(3.5%)出現(xiàn)全因果關(guān)系 3 級(jí)或 4級(jí)心電圖 QT 間期延長的患者（見 【注意事項(xiàng)】 和 【藥代動(dòng)力學(xué)】 ）。

QT 間期延長可導(dǎo)致心律失常，是導(dǎo)致猝死的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。QT 間期延長的臨床表現(xiàn)主要為心動(dòng)過緩、眩暈和暈厥。電解質(zhì)紊亂、脫水和心動(dòng)過緩可進(jìn)一步增加 QTc 間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監(jiān)測(cè) ECG 和電解質(zhì)水平（見 【注意事項(xiàng)】 ）。

心動(dòng)過緩

研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 8 例(5%)、13 例(9%)和 108 例(10%)患者報(bào)告在治療期出現(xiàn)全因果關(guān)系心動(dòng)過緩。

研究 A8081007、A8081001 和 A8081005的 170、144 和 890 例患者中，分別有 19 (11%)、26 (18%)和90 (10%)例患者的心率<50 bpm。如要合并使用可引起心動(dòng)過緩的藥物，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。出現(xiàn)癥狀性心動(dòng)過緩的患者應(yīng)按照“劑量調(diào)整”及“注意事項(xiàng)”章節(jié)中的建議進(jìn)行管理（見 【用法用量】和 【注意事項(xiàng)】 ）。

中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥

研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 13%、6%和 11%接受克唑替尼治療的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。 各級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 43、 197 和 47 天，3 級(jí)或 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 165、 197 和 64 天。 研究 A8081007、 研究 A8081001和研究 A8081005 接受克唑替尼治療的患者中，分別有 2%、1%和 3%因中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致減少劑量。研究 A8081005中< 1%的患者因中性粒細(xì)胞減少癥需永久停用本品治療。研究 A8081001 和研究A8081007 中未出現(xiàn)因中性粒細(xì)胞減少癥而永久停藥的情況?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者少于 1%。

研究 A8081007 和研究 A8081005 中，各有 2%的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)白細(xì)胞減少癥；研究 A8081001 中這類患者的比例為< 1%。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，各級(jí)白細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 64、75 和 43 天；3 級(jí)或 4 級(jí)白細(xì)胞減少癥的中位發(fā)生時(shí)間分別為 373、299 和 75天。

研究 A8081007 和研究 A8081005 中，導(dǎo)致減少劑量的白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為< 1%。研究 A8081001未出現(xiàn)因白細(xì)胞減少癥而減少劑量的情況。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 均無患

者因白細(xì)胞減少癥而永久停藥。

研究 A8081007 中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 3 級(jí)或 4 級(jí)減少的頻率分別為 5%和 13%。研究A8081001 中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 3 級(jí)或 4 級(jí)減少的頻率分別為< 3%和 8%。研究 A8081005

中，患者發(fā)生白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 3 級(jí)或 4 級(jí)減少的頻率分別為< 3%和 8%。

應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)異?；虺霈F(xiàn)發(fā)熱或感染， 應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查。 對(duì)于出現(xiàn)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的患者， 請(qǐng)參見 【用法用量】 。

** 需要特別說明的是，由于不同審評(píng)機(jī)構(gòu)（FDA 以及 EMA）所選擇統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

禁忌

禁用于對(duì)克唑替尼或本品中任一成分 （見 【成分】 - 輔料名稱 ） 過敏的患者。 禁用于嚴(yán)重肝損害患者 （見【注意事項(xiàng)】 ）。

注意事項(xiàng)

ALK 陽性情況的評(píng)估

對(duì)患者是否為 ALK 陽性進(jìn)行評(píng)估時(shí)，必須選擇經(jīng)充分驗(yàn)證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。

肝毒性

在三項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中，接受克唑替尼膠囊治療的 1225 例患者中有 2 例（0.2%）發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應(yīng)。7 例患者（0.6%）出現(xiàn)了 ALT 升高大于正常值上限 3 倍同時(shí)總膽紅素升高大于正常值上限 2 倍而堿性磷酸酶正常。此外，109 例患者（9.2%）的 ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者（0.7%）因轉(zhuǎn)氨酶升高而需要永久停藥。這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)果通常沒有癥狀，且一般在中斷給藥后可以恢復(fù)。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在治療的前 2 個(gè)月內(nèi)。

肝功能檢查包括ALT、 AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個(gè)月應(yīng)每周檢測(cè)一次，之后每月檢測(cè)一次，并且根據(jù)臨床狀況對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者更頻繁地進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說明進(jìn)行臨時(shí)暫停給藥、減量或永久停藥。 （見【用法用量】和【不良反應(yīng)】）

此外，歐盟說明書**還報(bào)告了下列注意事項(xiàng)：

隨機(jī)研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。研究 A8081001 中有 7%的患者觀察到 3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 升高，而研究 A8081005 中有 8%的患者觀察到該情況。中斷給藥后，通常 3 級(jí)和 4 級(jí)升高均可恢復(fù)。隨機(jī)研究 A8081007 中的 2 例患者(1%)、研究 A8081001 的 1 例患者(< 1%)以及研究 A8081005 的 5 例患者(< 1%)需永久性停止治療。

間質(zhì)性肺?。ǚ歉腥拘苑窝祝?/p>

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的、危及生命或致命性間質(zhì)性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在臨床試驗(yàn) A8081007, A8081001 和 A8081005 中（n=1225），31 例（2.5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級(jí)別的 ILD，11 例（0.9%）患者出現(xiàn)了 3 級(jí)或 4 級(jí) ILD、6 例（0.5%）患者出現(xiàn)了致命事件。這些事件通常發(fā)生在開始治療后的最初 2 個(gè)月內(nèi)。

歐盟說明書**還指出：鑒別診斷間質(zhì)性肺病樣疾病時(shí)（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性

肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張）應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病/肺炎。

應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者 ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標(biāo)。并排除其他潛在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的 ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療 （參見【用法用量】及【不良反應(yīng)】）

QT 間期延長

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn) QTc 間期延長 （見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】） ，可導(dǎo)致室性心動(dòng)過速（如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速）或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床試驗(yàn)中（n=1225），34 例（2.7%）患者出現(xiàn) QTc 間期延長（所有級(jí)別），17 例（1.4%）患者在至少 2 個(gè)單獨(dú)的 ECG 出現(xiàn) QTc大于 500 ms。

先天性長 QT 綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。 對(duì)于充血性心力衰竭、 緩慢性心律失常和電解質(zhì)異?；颊?， 以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致 QT 間期延長藥物的患者， 使用本品治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其心電圖、 電解質(zhì)和腎功能。 服用本品時(shí)， 應(yīng)盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測(cè) ECG 和電解質(zhì) （如：血鈣、鎂、鉀），并建議定期監(jiān)測(cè) ECG 和電解質(zhì)，尤其是在開始治療時(shí)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時(shí)。

QTc 大于 500 ms 或與基線相比的變化大于或等于 60 ms 并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動(dòng)過速或嚴(yán)重心律失常癥狀/體征的患者應(yīng)永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2 個(gè)單獨(dú)的 ECG 上 QTc 大于 500 ms 的患者應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊， 直到恢復(fù)至 QTc 小于或等于 480ms，然后繼續(xù)按表 2 中描述的減少劑量 （參見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。

心動(dòng)過緩

歐盟說明書**中， 臨床研究報(bào)告了 5%至 10%接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系心動(dòng)過緩。

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)有癥狀的心動(dòng)過緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗(yàn)里接受克唑替尼治療的 1174 例患者中，出現(xiàn)心動(dòng)過緩且心率<50 次/分的比例為 11%。在研究A8081007 中， 2.9%接受 XALKORI 膠囊治療的患者出現(xiàn)了 3 級(jí)暈厥， 接受化療的患者未出現(xiàn)此類事件。歐盟說明書也報(bào)告了，直到開始治療后數(shù)周，克唑替尼才對(duì)心率下降產(chǎn)生全面影響。

盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動(dòng)過緩的藥物（如 β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時(shí)使用。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心率和血壓。如果出現(xiàn)不會(huì)

危及生命的癥狀性心動(dòng)過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動(dòng)過緩或心率為 60 bpm 或以上，重新評(píng)估合并用藥，并調(diào)整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動(dòng)過緩，應(yīng)永久停用本藥；如果與已知可引起心動(dòng)過緩或低血壓的合并用藥有關(guān)，應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動(dòng)過緩或心率為 60 bpm 或以上，如果可以停用或調(diào)整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊 250 mg，每日一次 （見【用法用量】和【不良反應(yīng)】） 。

胚胎毒性

根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用后可能會(huì)給胎兒帶來傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等于人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）時(shí)克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前

尚未針對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行充分且良好對(duì)照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應(yīng)告知其該藥對(duì)胎兒的潛在危害 （見【孕婦及哺乳期婦女用藥】 ） 。

ALK 檢測(cè)

2013 年 6 月發(fā)布的《中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)》（2013 版）、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》

（2013 版）推薦，目前針對(duì) ALK 融合基因檢測(cè)常用的方法主要有 3 種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對(duì)融合蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)法（IHC）。應(yīng)根據(jù)目

前 ALK 融合基因檢測(cè)各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)、臨床樣本的特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室的條件，按合理的檢測(cè)流程，選擇合適的檢測(cè)方法。

在選擇使用克唑替尼治療的患者時(shí)，必須由受過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員采用經(jīng)充分驗(yàn)證過的檢測(cè)方法診斷為 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究 A8081005、A8081007 及 A8081014 中使用的是

雅培貿(mào)易（上海） 有限公司的 ALK 基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)(Vysis ALK Break Apart FISHProbe Kit)。在中國，羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的 Ventana anti-ALK 抗體診斷試劑盒（免疫組織化學(xué)法）、雅培貿(mào)易（上海）有限公司的 ALK 基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因檢測(cè)試劑盒 （熒光 PCR 法） 均已經(jīng)獲得 CFDA 批準(zhǔn)用于 ALK融合基因的檢測(cè)。

此外，歐盟說明書**中還報(bào)告了以下注意事項(xiàng)：

中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥

3 級(jí)或 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥是克唑替尼臨床研究 （研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005）報(bào)告的很常見的不良事件（6%-13%）。3 級(jí)或 4 級(jí)白細(xì)胞減少癥是常見的不良事件（2%）（見【不良反應(yīng)】） ?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者少于 1%。應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查 （見【用法用量】）。

胃腸道穿孔

在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報(bào)告。在賽可瑞上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報(bào)告 （見【不良反應(yīng)】） 。

有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)（憩室炎史、腫瘤轉(zhuǎn)移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的藥物）的患者應(yīng)慎用克唑替尼。

出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)停用克唑替尼。應(yīng)告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時(shí)迅速就醫(yī)。

視覺影響

參與研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 的患者出現(xiàn)視覺異常。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見【不良反應(yīng)】）。

非腺癌成分的 NSCLC

有關(guān)具有非腺癌成分的 ALK 陽性 NSCLC 患者的資料有限。

** 需要特別說明的是，由于不同審評(píng)機(jī)構(gòu)（FDA 以及 EMA）所選擇統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦

基于克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用可能會(huì)給胎兒帶來傷害。目前尚無對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行足夠的且良好對(duì)照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露于近似于人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對(duì)器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對(duì)胚胎/胎兒發(fā)育的影響。當(dāng)大鼠用藥為?50 mg/kg/天時(shí)（根據(jù)曲線下面積，大約

為推薦人體臨床用藥劑量的 0.6 倍），出現(xiàn)著床后流產(chǎn)增加。當(dāng)大鼠用藥劑量達(dá) 200 mg/kg/天（根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時(shí)的 2.7 倍）或家兔用藥劑量達(dá) 60 mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時(shí)的 1.6 倍）時(shí)，胚胎的體重有所降低，但未出現(xiàn)致畸作用。

育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)盡量避免懷孕。

服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少 90 天內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應(yīng)告知其本品對(duì)胎

兒具有潛在危害。

哺乳期婦女

目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會(huì)從乳汁中分泌。由于多數(shù)藥物通常都會(huì)從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露于克唑替尼會(huì)發(fā)生潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥

非常重要。

兒童用藥

目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數(shù)據(jù)。 研究發(fā)現(xiàn)， 給予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天，每日一次，連續(xù) 28 天后（根據(jù)曲線下面積，大約為 5.4 倍的推薦人體臨床劑量） ，其長骨生長過程中骨形成減少。關(guān)于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動(dòng)物中進(jìn)行評(píng)價(jià)。

老年用藥

研究A8081007中有27例 （16%） 接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65歲或65歲以上； 研究A8081005中有 152 例（16%）為 65 歲或 65 歲以上；研究 A8081001 中有 16 例（13%）為 65 歲或 65 歲以上。未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。

藥物相互作用

可能會(huì)增加克唑替尼血藥濃度的藥物

克唑替尼與 CYP3A 強(qiáng)抑制劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度升高 （參見【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A 強(qiáng)抑制劑（包括但不僅限于）：阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會(huì)增加克唑替尼的血藥濃度，應(yīng)避免同時(shí)食用。與中度 CYP3A 抑制劑合并用藥

時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

可能會(huì)降低克唑替尼血藥濃度的藥物

克唑替尼與 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度降低 （參見【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑（包括但不僅限于）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草 。

克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物

克唑替尼在體內(nèi)或體外均可抑制 CYP3A （參見【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。服用克唑替尼的患者應(yīng)避免與治療指數(shù)較窄的 CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合并使用這些治療指數(shù)較窄的 CYP3A 底物，可能需要減少 CYP3A 底物的劑量，因?yàn)樗幬锖嫌每僧a(chǎn)生不良反應(yīng)。

藥物過量

目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。

臨床試驗(yàn)

隨機(jī)對(duì)照研究-研究 A8081007

一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放、活性藥物對(duì)照研究（A8081007）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 347 例 ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。在該研究中，患者之前接受過一種含鉑化療方案的

治療。主要療效結(jié)果為經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)（IRR）確定的無進(jìn)展生存期（PFS） 。其他療效結(jié)果包括經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)的客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS） 。

患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（口服 250 mg，每日兩次） （n=173）或化療（n=174） ?；煱ㄅ嗝狼?500 mg/m 2 （如果此前未接受過培美曲塞治療；n=99）或多西他賽 75 mg/m 2 （n=72） ，靜脈給藥（IV） ，21 天為一個(gè)治療周期。兩個(gè)治療組的患者都繼續(xù)治療直到記錄到疾病進(jìn)展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再有臨床獲益為止。隨機(jī)分組按 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分（0-1，2）、腦部轉(zhuǎn)移（存在，不存在）和先前 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療（是，否）進(jìn)行分層。在隨機(jī)分組之前，患者需診斷確認(rèn)為 ALK 陽性的非小細(xì)胞肺癌，使用經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)探針試劑盒 Vysis ALK Break-Apart FISH（熒光原位雜交）鑒定。

總體研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征為：56%為女性，中位年齡為 50 歲，基線 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分為 0 分（39%）或 1 分（52%） ，白人占 52%，亞洲人占 45%，4%患者吸煙，33%患者有吸煙史，63%患者從

不吸煙。至少 95%的患者疾病特征為轉(zhuǎn)移性，至少 93%患者的腫瘤組織類型為腺癌。

研究 A8081007 結(jié)果證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者，其無進(jìn)展生存期顯著改善，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？偵鏀?shù)據(jù)兩組未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因最初被隨機(jī)分配到化療組的 112 例（64%）患者在疾病進(jìn)展后交叉接受了克唑替尼膠囊治療，不能排除交叉治療對(duì)于結(jié)果的影響。且目前總生存數(shù)據(jù)尚不成熟。療效結(jié)果總結(jié)于表 5 和圖 1 中。

表 5. ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌-療效結(jié)果

http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111024450847.jpg

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A8081007 研究中中國受試者的療效信息（數(shù)據(jù)截至 2012 年 3 月 30 日）

研究 A8081007 中， 29 例 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 （經(jīng) Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測(cè)鑒定）中國（包括中國大陸、臺(tái)灣和香港）患者被隨機(jī)分配接受克唑替尼治療（12 例，口服 250 mg，每日兩次）或化療（17 例）。其療效結(jié)果與總體人群觀察到的結(jié)果一致。中國受試者中，隨機(jī)接受克唑替尼膠囊治療和化療患者的中位無進(jìn)展生存期分別為 5.6 個(gè)月（95% CI: 2.9, 8.5）和 1.5 個(gè)月（95% CI: 1.3,4.0）。風(fēng)險(xiǎn)比率為 0.07（95% CI: 0.01, 0.52），P 值為 0.0006（單側(cè)，基于分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)）。分析時(shí)，克唑替尼膠囊治療組和化療組分別有 8 例（66.7%） （6 例疾病進(jìn)展，2 例死亡）和 15 例（88.2%） （14例疾病進(jìn)展，1 例死亡）PFS 事件數(shù)；分別有 4 例（33.3%）和 0 例（0%）仍在隨訪。根據(jù)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)，與化療組相比，克唑替尼膠囊也顯著提高客觀緩解率，P 值為 0.0019（雙側(cè)分層檢驗(yàn)）。隨機(jī)分配接受克唑替尼治療和化療患者的客觀緩解率分別為 75%（95% CI: 43%, 95%）和 6%（95% CI: 0.1%,29%），中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為 24.1 周和 5.6 周。

單臂研究-研究 A8081005 和研究 A8081001

兩項(xiàng)多國家、單臂研究（研究 A8081005 和研究 A8081001）證明了克唑替尼膠囊單藥治療 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的安全性和抗癌活性。兩項(xiàng)研究的主要結(jié)果均為研究人員根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)

準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估的客觀緩解率。兩項(xiàng)研究中患者均口服 250 mg 克唑替尼膠囊，每日兩次。

在研究 A8081005 （n=934） 中， 57%為女性， 中位年齡為 52 歲， 基線 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分為 0/1 分 （82%）或 2/3 分（18%），白人占 52%，亞洲人占 44%，4%患者吸煙，30%患者有吸煙史，66%患者從不吸煙。92%患者的疾病特征為轉(zhuǎn)移性；94%的患者被組織結(jié)構(gòu)分類為腺癌。

研究 A8081005 中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，765 例經(jīng)Vysis ALK Break-Apart FISH（熒光原位雜交）探針試劑盒確定為 ALK 陽性，且腫瘤緩解可評(píng)估；人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征與該研究的總體人群相似。他們的中位治療持續(xù)時(shí)間為 5.5 個(gè)月。據(jù)研究人員評(píng)估，有 8例患者完全緩解，357 例患者部分緩解，客觀緩解率為 48%（95% CI：44%，51%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為 11.0 個(gè)月。

A8081005 研究中中國受試者的療效信息（數(shù)據(jù)截至 2013 年 11 月 30 日）

研究 A8081005 中， 209 例 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 （經(jīng) Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測(cè)鑒定）中國（包括中國大陸、臺(tái)灣和香港）患者接受克唑替尼治療（起始劑量 250 mg，每日兩次），且腫瘤緩解可評(píng)估。 這些患者中， 有 2 例患者完全緩解， 96 例患者部分緩解， 客觀緩解率為 47% （95% CI: 40%,54%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為 36.0 周。觀察到 157 例（75.1%）PFS 事件數(shù)131 例疾病進(jìn)展，26 例死亡） ，中位無進(jìn)展生存期為 6.9 個(gè)月（95% CI: 5.5, 8.3） ，仍有 31 例（14.8%）患者在隨訪。

在研究 A8081001 （n=119） 中， 50%為女性， 中位年齡為 51 歲， 基線 ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分為 0 分 （35%）或 1 分（53%），白人占 62%，亞洲人占 29%，不到 1%的患者吸煙，27%患者有吸煙史，72%患者從不吸煙。96%的患者疾病特征為轉(zhuǎn)移性；98%的患者癌癥組織結(jié)構(gòu)分類為腺癌，且 13%患者既往未因疾病轉(zhuǎn)移接受過全身治療。

在研究 A8081001 中，119 例 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者接受克唑替尼膠囊治療，中位治療持續(xù)時(shí)間為 32 周。根據(jù)研究人員的評(píng)估，客觀緩解率為 61%（95% CI：52%，70%），中位緩解持續(xù)

時(shí)間為 11.1 個(gè)月。

尚有 2 項(xiàng)包括中國患者的隨機(jī)對(duì)照國際多中心臨床研究正在進(jìn)行中：

研究 A8081014 是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放的 III 期研究，比較了以 250 mg BID 起始劑量口服克唑替尼與培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑化療一線治療晚期 ALK 陽性非鱗狀 NSCLC 的安全有效性。計(jì)劃入組334 例患者以 1：1 比例隨機(jī)分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）

中。預(yù)計(jì) 2015 年第 4 季度完成。

研究 A8081029 是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放的 III 期研究，在既往未經(jīng)治療的東亞ALK 陽性晚期非鱗狀 NSCLC 患者中比較了克唑替尼與化療（即培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）的安

全有效性。入組患者來自中國、臺(tái)灣、香港、泰國和馬來西亞。計(jì)劃入組 200 例患者按 1：1比例隨機(jī)分配至 A 組（克唑替尼）或 B 組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）中。其中，150 例患者來自中國，而其余 50 例患者來自其他亞洲國家。預(yù)計(jì) 2015 年第 4 季度完成。

本品是按照有條件批準(zhǔn)程序獲準(zhǔn)注冊(cè)上市，這意味著申辦方后續(xù)需提供進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)包括在ALK 陽性 NSCLC 患者中進(jìn)行的與標(biāo)準(zhǔn)化療比較的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果， CFDA 將每半年到一年對(duì)更新的

研究信息進(jìn)行評(píng)價(jià)，并將必要的更新信息納入說明書中。

藥理毒理

藥理作用

克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑， 包括 ALK、 肝細(xì)胞生長因子受體 （HGFR， c-Met） 、 ROS1 （c-cos）和 RON。易位可促使 ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達(dá)。ALK 融合蛋白形成可引起基因表達(dá)和信號(hào)的激活和失調(diào)， 進(jìn)而促使表達(dá)這些蛋白的腫瘤細(xì)胞增殖和存活。 克唑替尼在腫瘤細(xì)胞株中對(duì) ALK、 ROS1和 c-Met 在細(xì)胞水平檢測(cè)的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對(duì)表達(dá) EML4-ALK 或 NPM-ALK 融合蛋白或 c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。

毒理研究

遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細(xì)胞微核試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽性，Ames 試驗(yàn)結(jié)果陰性。

生殖毒性：克唑替尼未開展特定動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)生育力的影響。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果提示克唑替尼對(duì)人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續(xù)給藥 28 天，給藥劑量為>50

mg/kg/天時(shí)（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量的 1.7 倍），雄性動(dòng)物出現(xiàn)睪丸粗線期精母細(xì)胞退化。大鼠重復(fù)給藥 3 天，500 mg/kg/天時(shí)（AUC 約為推薦人臨床用藥劑量 10 倍），雌性動(dòng)物出現(xiàn)卵泡單細(xì)胞壞死。

克唑替尼未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

口服單劑量克唑替尼，平均 4~6 小時(shí)克唑替尼的吸收達(dá)到峰值。每日服用 250 mg 克唑替尼兩次，15天內(nèi)可達(dá)到并保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均累積率為 4.8。當(dāng)劑量超出每日兩次、每次 200~300 mg 的劑量范圍，穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)藥物暴露（Cmin 和 AUC）的增加略高于劑量的增加比例。

單劑量口服給藥 250 mg 后，克唑替尼的平均絕對(duì)生物利用度為 43%（范圍：32%~66%）。高脂膳食可使克唑替尼的 AUC inf 和 C max 降低約 14%?？诉蛱婺崤c食物同服或不同服均可。 （參見【用

法用量】） 。

分布

靜脈注射 50 mg 克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為 1772 升，說明藥物自血漿廣泛分布至組織內(nèi)。

在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結(jié)合率為 91%，與藥物濃度無關(guān)。體外研究表明克唑替尼為 P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血漿濃度比率約為 1。

代謝

參與克唑替尼代謝消除的主要酶是 CYP3A4/5。 克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環(huán)氧化得到克唑替尼酰胺和 O-脫羥產(chǎn)物，并在隨后的第二步中 O-脫羥產(chǎn)物形成共軛。

清除

克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為 42 小時(shí)。

健康志愿者在服用單劑量 250 mg 放射物標(biāo)記的克唑替尼后， 在其糞便和尿液中分別發(fā)現(xiàn)給藥劑量 63%和 22%的放射物標(biāo)記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量 53%和 2.3%。

克唑替尼 250 mg 每日兩次給藥后在穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均表觀清除率 （CL/F）（60 升/小時(shí)） 低于單劑量 250mg口服給藥后的（100 升/小時(shí)），可能歸因于克唑替尼多次給藥后 CYP3A 的自動(dòng)抑制。

藥物相互作用

CYP3A 抑制劑

克唑替尼單劑量口服 150 mg，合并 CYP3A 強(qiáng)抑制劑酮康唑（200 mg，每日兩次），克唑替尼的 AUC inf和 C max 值與單獨(dú)服用克唑替尼相比，分別增加約 3.2 倍和 1.4 倍。但是目前尚未確立 CYP3A 抑制劑對(duì)穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量影響的大小 （參見【藥物相互作用】）。

CYP3A 誘導(dǎo)劑

克唑替尼單劑量口服 250 mg，合并服用 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平（600 mg，每日一次），克唑替尼的AUC inf 和 C max 與單獨(dú)服用克唑替尼相比分別降低 82%和 69%。但是尚未確立 CYP3A 誘導(dǎo)劑對(duì)于穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量的影響的大小 （參見【藥物相互作用】） 。

提高胃內(nèi) PH 值的藥物

在正常受試者中，連續(xù) 5 日每日服用埃索美拉唑 40 mg 后，同時(shí)單劑量口服 250 mg 克唑替尼，未發(fā)現(xiàn)克唑替尼暴露量出現(xiàn)臨床相關(guān)變化（AUCinf 降低 10%，Cmax 無變化）。

CYP3A 底物

合用咪達(dá)唑侖與克唑替尼（每日兩次，每次 250 mg，連續(xù)服用 28 天）的患者的 AUC inf 與單獨(dú)口服咪達(dá)唑侖時(shí)相比增加了 3.7 倍，這表明克唑替尼是 CYP3A 的一種中度抑制劑（參見【藥物相互作用】）。

其他 CYP 底物

體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP2D6 等底物代謝的介導(dǎo)抑制劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。

克唑替尼是 CYP2B6 的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經(jīng) CYP2B6 代謝的藥物合并使用時(shí)可能會(huì)增加其血藥濃度。

體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP3A 底物代謝的介導(dǎo)誘導(dǎo)劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。

UGT 底物

體外研究表明，盡管克唑替尼介導(dǎo)抑制屬于UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。

轉(zhuǎn)運(yùn)底物

在體外，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會(huì)抑制 P-糖蛋白（P-gp） 。 因此，當(dāng)克唑替尼與屬于 P-糖蛋白底物的藥物合并使用時(shí)可能增加其血藥濃度。

體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會(huì)抑制肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（OCT1）、腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（OCT2）。因此，當(dāng)克唑替尼與屬于 OCT1 或 OCT2 底物

的藥物合并使用時(shí)可能增加其血藥濃度。

體外研究發(fā)現(xiàn)， 臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會(huì)抑制人類肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP1B1 或 OATP1B3 或者腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OAT1 或 OAT3。

對(duì)其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用

體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會(huì)抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（BSEP）。

特殊人群

肝損害： 目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。 臨床研究排除納入 AST 或 ALT>2.5 倍的正常值上限或由于腫瘤肝轉(zhuǎn)移而>5.0 倍正常值上限或總膽紅素>1.5 倍的正常值上限的患者。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎 。 對(duì)來自研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，基線總膽紅素（0.1 至 2.1 mg/dL）或 AST 水平（7 至 124 U/L）不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。

腎損害： 研究 A8081007、A8081005、A8081001 中輕度（[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘，N=433）和中度（[CLcr]為 30 至 59 ml/分鐘，N=137）腎損害患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，評(píng)估了克唑替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。輕度或中度腎損害不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。對(duì) 7 名無需透析的嚴(yán)重腎損害（CLcr<30 ml /分鐘）患者及 8 名腎功能正常（[CLcr] ≥ 90 ml/分鐘）的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究。所有患者都接受 250 mg 單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對(duì)于腎功能正常的患者，嚴(yán)重腎損害患者的克唑替尼平均 AUC inf 和平均 C max 分別升高 79%和 34%。 且觀察到克唑替尼活性代謝產(chǎn)物的 AUCinf和 Cmax 也有類似變化 （見【用法用量】） 。

種族 ：亞洲患者（N=523）和非亞洲患者（N=691）的克唑替尼暴露量不存在臨床相關(guān)差異 。

年齡 ：根據(jù)研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡不會(huì)對(duì)克唑替尼的暴露量產(chǎn)生任何影響。

體重和性別 ：根據(jù)研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，體重或性別不會(huì)對(duì)克唑替尼暴露量產(chǎn)生任何臨床相關(guān)影響。

心臟電生理

研究對(duì)服用克唑替尼 250 mg，每日兩次的所有患者的 QT 間期延長的可能性進(jìn)行了評(píng)估。單劑給藥后，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)連續(xù)采集患者的三份心電圖以評(píng)價(jià)克唑替尼對(duì) QT 間期的影響。 通過對(duì)心電圖自動(dòng)記錄的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，1167 例患者中有 16 例（1.4%）QTcF≥500 ms（采用 Fridericia 法校正 QT） ，1136 例患者中有 51例（4.4%）其 QTcF 相比基線的增加≥60 ms。一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)分析表明 QTcF 增加具有濃度依賴性（見【注意事項(xiàng)】）。

貯藏

30°C 以下保存。

包裝

（1）HDPE 瓶裝；包裝規(guī)格：14 粒/瓶；28 粒/瓶；60 粒/瓶。

（2）PVC 鋁塑泡罩裝；包裝規(guī)格：10 粒/盒；30 粒/盒；60 粒/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) JX20120233

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