化合物簡介

基本信息

中文名稱：帕潘立酮

中文別名：帕利哌酮; 9－羥基利培酮;

英文名稱：Paliperidone

英文別名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

分子式：C23H27FN4O3

結構式：

分子量：426.48400

精確質(zhì)量：426.20700

CAS號：144598-75-4

PSA：84.39000

LogP：3.01920

物化性質(zhì)

外觀與性狀：灰白色至淡橙色固體

密度：1.45 g/cm3

熔點：158-160°C

沸點：612.3oC at 760 mmHg

閃點：324.1oC

折射率：1.692

儲存條件：Room temp

蒸汽壓：0mmHg at 25°C

藥理作用

帕利哌酮是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。其作用機制尚不清楚，但目前認為是通過對中樞多巴胺2(D2)受體和5-羥色胺2(5HT2A)受體拮抗的聯(lián)合作用介導的。帕利哌酮也是α1和α2腎上腺素能受體以及H1組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽堿能毒蕈堿受體或β1-和β2-腎上腺素受體無親和力。在體外，(+)-和(-)-帕利哌酮對映體的藥理學作用是相似的。 ^[2-3]

藥代動力學

單劑量服用本品后，血漿中帕利哌酮濃度穩(wěn)定升高，大約在服藥后24小時到達峰濃度（Cmax）。血漿蛋白結合率為74%，表觀分布容積為487L。少量經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)尿液和糞便排泄，其中59%為原形藥，32%為代謝產(chǎn)物，終末半衰期大約是23小時。 ^[4]

適應癥

帕利哌酮緩釋片適用于精神分裂癥的治療。

禁忌癥

已經(jīng)在接受利培酮和帕利哌酮治療的患者中觀察到了超敏反應，包括過敏反應和血管性水腫。其中本品（帕利哌酮）屬于利培酮的代謝產(chǎn)物，因此禁忌用于已知對帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分過敏的患者中。

注意事項

（1）增加與阿爾茨海默病相關精神疾病老年患者的死亡率和心腦血管疾病風險；（2）有嚴重心臟疾病、低血壓、腦血管疾病、嚴重肝功能損害和腎功能損害、癲癇病史的患者應慎用；（3）有輕度延長Q-T間期的作用，禁用于有先天性Q-T間期延長和心律失常的患者，用藥期間定期監(jiān)測心電圖；（4）可能導致神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征；（5）有引起高血糖或糖尿病的可能，應定期監(jiān)測血糖水平；（6）還未在妊娠婦女中對本品進行充分及良好對照的研究，只在潛在的益處大于可能對胎兒的危險的情況下，方可在妊娠期間使用本品；（7）兒童使用帕利哌酮安全性和療效尚未評估；（8）服用帕利哌酮的哺乳期婦女應停止哺乳；（9）服藥期間應戒酒；（10）對于具有藥物濫用病史的患者應認真評估，對于對本品存在誤用或濫用體征（如出現(xiàn)耐受、劑量增高、覓藥行為）的患者應給予密切觀察。 ^[5]

不良反應

會增高癡呆相關精神疾病老年患者的死亡率；腦血管不良反應，包括中風，癡呆相關性精神病老年患者；抗精神病藥惡性綜合征；QT間期延長；遲發(fā)性運動障礙；高血糖和糖尿??；高催乳素血癥；胃腸梗阻的可能性；體位性低血壓和暈厥；可能的認知和運動功能障礙；癲癇；吞咽困難；自殺；陰莖異常勃起；血栓性血小板減少性紫癜（TTP）；體溫調(diào)節(jié)功能破壞；止吐作用；帕金森病或存在路易氏小體性癡呆患者的敏感性增高；影響代謝或血液動力學反應的疾病或病癥。

用量用法

本品推薦劑量為6 mg，1日1次，早上服用。起始劑量不需要進行滴定。雖然沒有系統(tǒng)性地確立6 mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是，較高劑量具有較大的療效，但必須權衡，因為不良反應隨劑量增加也會相應增多。因此，某些患者可能從最高12 mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3 mg/天的較低劑量已經(jīng)足夠。僅在經(jīng)過臨床評價后方可將劑量增加到6 mg/天以上，而且間隔時間通常應大于5天。當提示需要增加劑量時，推薦采用每次3 mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12 mg/天。

腎損害患者必須根據(jù)患者腎功能情況進行個體化的劑量調(diào)整。對于輕度腎損害的患者來說（肌酐清除率 ：50 mL/min至<80 mL/min），推薦的最大劑量是6 mg，一日一次。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推薦的最大劑量是3 mg，一日一次。輕中度肝損害患者（Child-Pugh分類為A和B）不推薦進行劑量調(diào)整。由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能下降，有時可能需要根據(jù)其腎功能情況調(diào)整劑量。通常而言，腎功能正常的老年患者的推薦劑量與腎功能正常的成人相同。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推薦的最大劑量是3 mg，一日一次（參見上文的腎損害患者）。

藥物相互作用

本品對其他藥物的影響：

考慮到帕利哌酮主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（參見[不良反應]），本品應小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯(lián)合使用。帕利哌酮會拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動劑的作用。由于這些潛在的作用會誘導產(chǎn)生體位性低血壓，因此在本品與其他具有該作用的治療藥物一同使用時可能會出現(xiàn)累積效應。

帕利哌酮預期不會對通過細胞色素CYP450同功酶代謝藥物的藥代動力學產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用。在人肝微粒體進行的體外研究顯示，帕利哌酮不會明顯抑制經(jīng)過細胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP3A5等亞型代謝藥物的代謝。因此帕利哌酮預期不會以具有臨床意義的方式抑制通過這些途徑代謝之藥物的清除。帕利哌酮預期也不會產(chǎn)生酶誘導作用。在治療濃度下，帕利哌酮不會抑制P-糖蛋白，故預期不會以具有臨床意義的方式抑制P-糖蛋白介導的其他藥物的轉(zhuǎn)運。

帕利哌酮和鋰存在相互作用的可能性很低。在穩(wěn)態(tài)條件下聯(lián)合給予帕利哌酮（12mg，每日一次）和雙丙戊酸鈉緩釋片（500到2000mg，每日一次）不會影響丙戊酸鹽的藥代動力學穩(wěn)態(tài)。

其他藥物對本品的影響：

帕利哌酮不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能與這些酶的誘導劑或抑制劑產(chǎn)生相互作用。體外研究顯示，CYP 2D6和CYP 3A4參與帕利哌酮的代謝很少，體內(nèi)研究也未顯示在這些酶的作用下代謝水平會降低，在總機體清除中只占很少的一部分。

帕利哌酮在CYP2D6的作用下只進行有限的代謝。在于健康受試者進行的相互作用研究中，在給予單劑3 mg帕利哌酮的同時給予20 mg/天的帕羅西?。◤娦YP2D6抑制劑），結果顯示，在CYP2D6強代謝者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% Cl ：4，30）。

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