PENTANAMIDE, 5-[(2,5-DIOXO-1-PYRROLIDINYL)OXY]-5-OXO-N-2-PROPYNYL-

酸可裂解Linker旨在利用內(nèi)涵體(pH 5.5–6.2)和溶酶體(pH 4.5–5.0)的酸性，同時在pH 7.4的生理條件下保持循環(huán)穩(wěn)定性。這一策略在輝瑞的Mylotarg?取得最早的臨床成功(AcBut Linker)[6]。雖然也采用了可還原的二硫化物，但Linker包含酸敏感的N-?；赕I，在酸催化下，水解成酮和酰肼-Payload (圖2A)；在其開發(fā)過程中，測試一系列含腙Linker在pH 4.5和pH 7.4下的穩(wěn)定性以及其作為ADC一部分在小鼠體外和體內(nèi)進行測試，在pH 7.4下穩(wěn)定、在pH 4.5下不穩(wěn)定的Linker提供了最有效的ADC。該種Linker-payload也應(yīng)用到了Besponsa?。

除了上述所說的腙鍵外，Trodelvy?所使用的碳酸酯Linker也是酸裂解Linker的一種。雖然理論上酯鍵在血液循環(huán)中比碳酸酯更穩(wěn)定，但實驗結(jié)果表明由前者構(gòu)建的ADC在人血清中并不太穩(wěn)定；通過引入對氨基芐基(PABC)間隔子可將ADC的血清穩(wěn)定性顯著提高(t1/2=36 hrs)，其對酸性溶酶體區(qū)室表現(xiàn)出一定的選擇性，在pH 5時t1/2為10小時。