中文名稱多西他賽中文同義詞多西他賽1G;多烯紫杉醇;多西他賽及中間體;多烯紫杉醇(多西紫杉醇,多西他塞,多似紫杉醇,泰索帝);多西他賽、多烯紫杉醇;多西他賽(低純);多烯紫杉醇無水/多西他賽(標準品);DOCETAXEL多烯紫杉醇/多西他賽;多烯紫杉醇英文名稱Docetaxel英文同義詞Benzenepropanoicacid,β-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-α-hydroxy-,(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-ylester,(αR,βS)-;DocetaxelN-debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-10-deacetyltaxol;Taxotereanhydrous;Decetaxel;TAXOTERE;n-debenzoyl-n-tert-butoxycarbonyl-10-deacetyltaxol;)benz(1,2-b)oxet-9-ylester,(2ar-(2a-alpha,4-beta,4a-beta,6-beta,9-alpha(alph;Benzenepropanoicacid,b-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-a-hydroxy-,(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-ylester,(aR,bS)-CAS號114977-28-5分子式C43H53NO14分子量807.88EINECS號601-339-2

多西他賽性質(zhì)熔點186-192°C(dec.)比旋光度-36o(c=0.74,EtOH)沸點900.5±65.0°C(Predicted)密度1.38儲存條件Sealedindry,Storeinfreezer,under-20°C溶解度Practicallyinsolubleinwater,freelysolubleinanhydrousethanol,solubleinmethylenechloride.酸度系數(shù)(pKa)11.20±0.46(Predicted)形態(tài)neat顏色White水溶解性Solubleindimethylsulfoxideandethanol.Insolubleinwater.Merck14,3397穩(wěn)定性Stablefor1yearfromdateofpurchaseassupplied.SolutionsinDMSOorethanolmaybestoredat-20°forupto3months.InChIKeyBEDLLNJKXXVTSX-LWWLJZAUSA-NLogP2.456(est)CAS數(shù)據(jù)庫114977-28-5(CASDataBaseReference)

藥理毒理多西他賽為紫杉類藥物，通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強，在細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細胞內(nèi)滯留時間長，其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗中，已證實多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。臨床研究表明，對于蒽環(huán)類耐藥乳腺癌，多西他賽較紫杉醇有更高的有效率。多西他賽是目前為止蒽環(huán)類耐藥乳腺癌的二線治療中最有效的藥物；在非小細胞肺癌單藥治療和聯(lián)合化療中，多西他賽是最有效的藥物之一。遺傳毒性：在CHO-K1細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗中，多西他賽表現(xiàn)出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGPRT基因突變試驗中未見致突變作用。生殖毒性：在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個月）的重復(fù)給藥試驗結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時（按體表面積折算，分別約相當于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。懷孕時使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳?，F(xiàn)代動力學(xué)文獻報道，對癌癥病人進行了劑量為20-115mg/m2的藥代動力學(xué)研究。當劑量為75-115mg/m2，靜脈滴注1-2小時時，其AUC呈劑量相關(guān)性。本品的藥代特點符合三室藥代動力學(xué)模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后一時相部分原因是由于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1小時內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7ug/ml，AUC為4.6ug/ml·h，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布為21L/h/m2與113L。多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過約94-97%，地塞米松并不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。體外研究表明，多西他賽被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制。適應(yīng)癥1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療,即使以順鉑為主的化療失敗后。用法和用量多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續(xù)至少3天，以預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時，每三周一次。根據(jù)計算病人所用藥量，用注射器吸取所需劑量，稀釋到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動，混合均勻，最終濃度不超過0.74mg/ml。副作用與不良反應(yīng)1.骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴重（低于500個/mm3）。可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。據(jù)文獻報道，有與中性粒細胞減少相關(guān)的發(fā)熱及感染發(fā)生。貧血可見于多數(shù)病例，少數(shù)病例發(fā)生重度血小板減少。2.過敏反應(yīng)：部分病例可發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注并立即治療后病人可恢復(fù)正常。部分病例也可發(fā)生輕度過敏反應(yīng)。如臉紅、伴用或不伴用騷癢的紅斑、胸悶、背痛、呼吸困難、藥物熱或寒顫。3.皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手、足，也可發(fā)生在臂部、臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通常可能在滴注多西他賽后一周內(nèi)發(fā)生，但可在下次滴注前恢復(fù)。嚴重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生?？赡軙l(fā)生指（趾）甲病變，以色素沉著或變淡為特點，有時發(fā)生疼痛和指甲脫落。4.體液潴溜包括水腫，也有報道極少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液、腹水、心包積液、毛細血管通透性增加以及體重增加。經(jīng)過4周期治療或累計劑量400mg/m2后，下肢發(fā)生液體潴留，并可能發(fā)展至全身水腫，同時體重Chemicalbook增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失。為了減少液體潴留，應(yīng)給病人預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇。5.可能發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。6.臨床試驗中曾有神經(jīng)毒性的報道。7.心血管不良反應(yīng)如低血壓、竇性心動過速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發(fā)生。8.其它不良反應(yīng)包括：脫發(fā)、無力、粘膜炎、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛、低血壓和注射部位反應(yīng)。9.肝功能正常者在治療期間也有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高者，其與多西他賽的關(guān)系尚不明確。注意事項【禁忌】1.對多西他賽或吐溫-80有嚴重過敏史的病人；2.白細胞數(shù)目小于1500/mm3的病人；3.肝功能有嚴重損害的病人?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳?！緝和盟帯慷辔魉悜?yīng)用于兒童的有效性及安全性尚未確定?！舅幬锵嗷プ饔谩矿w外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當與此類藥物（如酮康唑、紅霉素、環(huán)孢素等）同時應(yīng)用時應(yīng)格外小心?！舅幬镞^量】一旦發(fā)生過量，應(yīng)將病人移至特殊監(jiān)護病房內(nèi)并嚴密監(jiān)測重要器官功能。多西他賽過量時，尚無解毒藥可用?？深A(yù)料到的過量主要并發(fā)癥包括中性粒細胞減少、皮膚反應(yīng)和感覺異常?；瘜W(xué)性質(zhì)熔點232℃(甲醇)。[α]D-36°(C=0.74，乙醇)。UV吸收：230，275，283nm(ε14800，1730，1670)。用途抗癌藥。用于子宮癌。用途抗腫瘤植物藥，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細胞肺癌的治療用途多西紫杉醇可用于研究抗生素，細胞生物學(xué)，細胞信號傳導(dǎo)，神經(jīng)科學(xué),細胞凋亡和細胞周期。多西紫杉醇也用于研究多西紫杉醇化療引起的脫發(fā)，預(yù)防以及治療禁忌標準化療患者的非小細胞肺癌。多西紫杉醇也被用來研究缺氧誘導(dǎo)因子-1α和2α在雄激素不敏感的前列腺癌細胞的作用。用途一種紫杉類抗癌藥物，它結(jié)合并穩(wěn)定微管蛋白亞基，有絲分裂紡錘體的解聚，從而導(dǎo)致細胞周期阻滯和凋亡。在MCF7、A549、KB、A121、HT-29、HCT-116和OVCAR-3的IC50分別為1nM、1nM、0.1nM、1.2nM、1.2nM、1.2nM和1.2nM。Docetaxelisasemi-syntheticanalogofthefamousmicrotubule-stabilizingsmallmoleculeTaxol.Thesetaxanecompoundspreventthebreakdownofmicrotubulesnecessaryformitoticprogress,arrestingthecellcycleatG2/M,leadingtoapoptosis.Thiscytotoxicactivityhasbeenwidelyexploitedinsuppressingoncogenicproliferation。生產(chǎn)方法半合成以從歐洲紫杉屬樹木TaxusbaccataL．，Taxaceae的針葉中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ為原料，10-deacetylbaccatinⅢ經(jīng)酰化可得化合物(I)。苯丙烯酸(330mg，2.24mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg，0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmo1)，在氬氣下于70℃攪拌15h。冷卻，過濾，濾餅用甲苯洗。洗液和濾液合并，減壓濃縮。往殘液中加入二氯甲烷，用2%鹽酸水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩下的1g殘物用柱層析提純，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脫，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。N-氯-N-鈉氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmo1)和硝酸銀(91.4mg，0.54mmo1)或其它金屬鹽在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，攪拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmo1)和0.537ml四氧化鋨和叔丁醇溶液(0.1mmol/1Ml),在室溫或4℃，避光攪拌24h。過濾，往濾液中加入0.22mmol亞硫酸氫鈉(2.5%水溶液)，攪拌3h。用二氯甲烷提取反應(yīng)液，提取液干燥，濃縮。用制備薄層層析來分離，以7：3的乙醚-己烷洗脫，得到化合物(Ⅲ)及其異構(gòu)體，化合物(Ⅲ)的收率可達25%。以硝酸汞來代替硝酸銀可提高收率?；衔?Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg鋅粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反應(yīng)2h。過濾，濃縮，以乙酸乙酯提取。用層析提純，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脫，得產(chǎn)物，收率90%。