R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽是阿格列汀中間體;利拉列汀中間體;
R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽主要有以下幾種合成方法:1、以3-氨基吡啶為起始原料,經(jīng)催化氫化還原得到外消旋的3-氨基哌啶,然后用手性試劑拆分,得到(R)-3-氨基哌啶,此方法收率較低,且在催化還原3-氨基吡啶時需要高壓釜和價格昂貴的催化劑,實際操作中比較困難;
2、以D-鳥氨酸鹽酸鹽為起始原料,在-78-45℃之間與二氯亞砜反應,再通過強堿性陰離子交換樹脂得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品,純化后通過LiAlH4還原成(R)-3-氨基哌啶,最后成鹽酸鹽,此方法以手性原料鳥氨酸為起始原料,合成過程中會出現(xiàn)外消旋現(xiàn)象,同時鳥氨酸的價格昂貴,反應在深低溫(-78℃)條件下進行,操作性較差,同時用到了容易爆炸的四氫鋁鋰,增加了操作成本;
3、以煙酰胺為原料通過催化氫化還原,Boc保護,Hofman降解,手性拆分,脫保護成鹽酸鹽,此步反應條件較前幾個路線較為溫和,雖然在煙酰胺的催化氫化時條件較為苛刻,但是有很大的改進空間;
4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺為原料,通過細菌(Cupriavidussp.KNK-J915)將(S)-3-哌啶甲酰胺分解,得到(R)-3-哌啶甲酰胺,然后氨基的Boc保護,Hofman降解,脫保護成鹽酸鹽,此方法較為新穎,通過細菌(Cupriavidussp.KNK-J915)將S構型的異構體作為碳源分解而得到相反構型的R型異構體,但是細菌分解的分離工藝要求很高,操作成本大,目前暫時難以實現(xiàn)工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)
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