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AMG-900是一種有效的,高選擇性的pan-Aurora kinases抑制劑,作用于Aurora A/B/C,IC50為5 nM/4 nM/1 nM,作用于Aurora激酶比作用于p38α, Tyk2, JNK2, Met和Tie2選擇性高10倍以上。Phase 1。
AMG-900 Chemical Structure
CAS: 945595-80-2
相關(guān)靶點 | Aurora A Aurora B Aurora C Aurora B | 點擊展開 |
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相關(guān)產(chǎn)品 | Alisertib (MLN8237) Barasertib (AZD1152-HQPA) Tozasertib (VX-680) ZM 447439 MLN8054 Hesperadin Danusertib (PHA-739358) MK-5108 TCS7010 (Aurora A Inhibitor I) PHA-680632 SNS-314 CCT137690 GSK1070916 CYC116 TAK-901 CCT129202 SNS-314 Mesylate LY3295668 SP-96 | 點擊展開 |
相關(guān)化合物庫 | 激酶抑制劑庫 PI3K/Akt 抑制劑庫 MAPK抑制劑庫 DNA損傷/ DNA修復(fù)化合物庫 細胞周期化合物庫 | 點擊展開 |
細胞系 | 實驗類型 | 給藥濃度 | 孵育時間 | 活性描述 | 文獻信息 |
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SJ-GBM2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells | 29435139 | ||
A673 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells | 29435139 | ||
SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
LAN-5 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells | 29435139 | ||
A673 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) | 29435139 | ||
SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
DAOY | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells | 29435139 | ||
SK-N-SH | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells | 29435139 | ||
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產(chǎn)品描述 | AMG-900是一種有效的,高選擇性的pan-Aurora kinases抑制劑,作用于Aurora A/B/C,IC50為5 nM/4 nM/1 nM,作用于Aurora激酶比作用于p38α, Tyk2, JNK2, Met和Tie2選擇性高10倍以上。Phase 1。 | ||||||||
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靶點 |
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體外研究(In Vitro) | ||||
體外研究活性 | MG900是一種新型ATP競爭性氨基酞嗪小分子aurora激酶抑制劑。在HeLa細胞中,AMG 900抑制aurora-A和-B自身磷酸化,并抑制一種aurora-B的近端底物,Ser上組蛋白H3的磷酸化。腫瘤細胞對AMG 900治療的主要細胞應(yīng)答反應(yīng)使細胞分裂中止,而不延長有絲分裂停滯期,這最終會導(dǎo)致細胞死亡。AMG 900在低納摩爾濃度下(大約2-3 nM),抑制26腫瘤細胞系增殖,包括耐抗有絲分裂藥細胞系和耐其他aurora激酶抑制劑(AZD1152,MK-0457,和PHA-739358)的細胞系。此外,AMG 900對AZD1152耐藥的含有aurora-B突變體(W221L)的HCT116變異細胞系具有活性。[1] |
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激酶實驗 | 激酶試驗 | |||
重組GST-或His-標(biāo)記的aurora-A (TPX2),和aurora-B蛋白質(zhì)使用桿狀病毒系統(tǒng)表達,并通過親和色譜法純化。AMG 900活性使用標(biāo)準(zhǔn)的同源時間分辨熒光(HTRF)法評估。對24種其他酶(aurora-C, p38α, TYK2, JNK2, JAK3, c-Met, VEGFR2, p38β, TIE-2, ABL (T315I), ERK1, BTK, JNK3, CDK5, PKAα, JNK1, p70S6K, PKBα, MSK1, LCK, SRC, IGFR, JAK2, 和 c-KIT)的酶測定以相同方式在內(nèi)部進行。反應(yīng)中酶,多肽底物,和ATP的濃度根據(jù)激酶的特定活性優(yōu)化,并測量其相應(yīng)底物的Km值。AMG 900在蛋白激酶組競爭結(jié)合試驗(n = 353特定激酶)中通過Ambit 生物科學(xué)評估。AMG 900以1000 nM的單一濃度初步篩選,并測定每個陽性命中(<對照組的20%)的定量結(jié)合常數(shù)(Kd)。 | ||||
細胞實驗 | 細胞系 | 不同腫瘤細胞系,包括NCI-H460,MDA-MB231,MES-SA,NCI-H460 PTX,MDA-MB-231 PTX,MES-SA Dx5,和 HCT-15。 | ||
濃度 | 0.5,5.0,50 nM | |||
孵育時間 | 48小時 | |||
方法 | 腫瘤細胞用AMG 900處理48小時,用完全培養(yǎng)基洗滌2次,將細胞以5000細胞/孔重新接種在無藥物的完全培養(yǎng)基中。細胞生長到DMSO對照孔融合。細胞用結(jié)晶紫染料著色,用蒸餾水洗滌,并用數(shù)字掃描器成像。 |
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實驗圖片 | 檢測方法 | 檢測指標(biāo) | 實驗圖片 | PMID |
Western blot | phosphorylated aurora A-C / Aurora A / Aurora C Cyclin D1 / Cyclin A / Cyclin B1 / p53 / p21 | 24989836 | ||
Growth inhibition assay | Cell number | 30221846 |
體內(nèi)研究(In Vivo) | ||
體內(nèi)研究活性 | AMG 900口服給藥劑量依賴性阻斷組蛋白H3的磷酸化,并顯著抑制HCT116腫瘤異種移植物的生長。AMG 900在多種異種移植模型中廣泛有效,包括3種多重耐藥異種移植模型,代表了5種腫瘤類型。[1] AMG 900表現(xiàn)出較低到適度的清除率和較小的體積分布容積。它的末端清除半衰期范圍為0.6到2.4小時。AMG 900在禁食動物體內(nèi)能夠被良好吸收,口服生物利用度為31%到107%。食物攝取會影響AMG 900口服吸收的速率(大鼠)和程度(狗)。在人體內(nèi),穩(wěn)態(tài)期的清除率和體積分布容積預(yù)計分別為27.3 mL/h/kg和93.9 mL/kg。AMG 900在臨床前物種體內(nèi)表現(xiàn)出耐受的PK性能,估計在人體內(nèi)具有低清除率。[2] |
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動物實驗 | Animal Models | 負荷成熟HCT116腫瘤的裸鼠 |
Dosages | 3.75,7.5,或15 mg/kg | |
Administration | 口服給藥 |
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NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
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NCT01380756 | Completed | Cancer|Hematologic Malignancies|Leukemia|Myeloid Leukemia |
Amgen |
October 4 2011 | Phase 1 |
NCT00858377 | Completed | Advanced Malignancy|Advanced Solid Tumors|Cancer|Solid Tumors|Tumors |
Amgen |
August 10 2009 | Phase 1 |
分子量 | 503.58 | 分子式 | C28H21N7OS |
CAS號 | 945595-80-2 | SDF | Download AMG-900 SDF |
Smiles | CC1=CSC(=C1)C2=NN=C(C3=CC=CC=C32)NC4=CC=C(C=C4)OC5=C(C=CC=N5)C6=NC(=NC=C6)N | ||
儲存條件(自收到貨起) | |||
體外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (198.57 mM) ;DMSO吸濕會降低化合物溶解度,請使用新開封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
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體內(nèi)溶解度 現(xiàn)配現(xiàn)用,請按從左到右的順序依次添加,澄清后再加入下一溶劑 |
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第一步:請輸入基本實驗信息(考慮到實驗過程中的損耗,建議多配一只動物的藥量)
第二步:請輸入動物體內(nèi)配方組成(配方適用于不溶于水的藥物;不同批次藥物配方比例不同,請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方)
計算結(jié)果:
工作液濃度: mg/ml;
DMSO母液配制方法: mg 藥物溶于μL DMSO溶液(母液濃度mg/mL,注:如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度,請先聯(lián)系Selleck);
體內(nèi)配方配制方法:取μL DMSO母液,加入μL PEG300,混勻澄清后加入μL Tween 80,混勻澄清后加入μL ddH2O,混勻澄清。
體內(nèi)配方配制方法:取μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混勻澄清。
注意:1. 首先保證母液是澄清的;
2.一定要按照順序依次將溶劑加入,進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。
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