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Pevonedistat (MLN4924)
Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制劑，IC50為4 nM。
Pevonedistat (MLN4924) Chemical Structure
CAS: 905579-51-3
產(chǎn)品質(zhì)控
批次：
純度：
99.99%
99.99
Pevonedistat (MLN4924)相關(guān)產(chǎn)品
| 相關(guān)產(chǎn)品 | TAK-243 (MLN7243) PYR-41 ML792 | 點(diǎn)擊展開(kāi) |
|---|---|---|
| 相關(guān)化合物庫(kù) | 激酶抑制劑庫(kù) FDA藥物庫(kù) 天然產(chǎn)物庫(kù) 已知活性藥物庫(kù)-I 高選擇性抑制劑庫(kù) | 點(diǎn)擊展開(kāi) |
相關(guān)信號(hào)通路圖
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)示例
| 細(xì)胞系 | 實(shí)驗(yàn)類(lèi)型 | 給藥濃度 | 孵育時(shí)間 | 活性描述 | 文獻(xiàn)信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| K562 | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human K562 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, EC50 = 0.108 μM. | 24900352 | |
| U2OS | Antitumor assay | 72 hrs | Antitumor activity against human U2OS cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.16 μM. | 28388520 | |
| HCT116 | Antitumor assay | 72 hrs | Antitumor activity against human HCT116 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.19 μM. | 28388520 | |
| Caco2 | Function assay | 16 hrs | Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM. | 29232579 | |
| Caco2 | Function assay | 16 hrs | Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM. | 29232579 | |
| Caco2 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human Caco2 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 4.4 μM. | 29232579 | |
| 點(diǎn)擊查看更多細(xì)胞系數(shù)據(jù) | |||||
生物活性
| 產(chǎn)品描述 | Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制劑，IC50為4 nM。 | ||
|---|---|---|---|
| 特性 | MLN4924是NAE抑制劑，并產(chǎn)生一個(gè)酶催化的共價(jià)的NEDD8-MLN4924加合物。 | ||
| 靶點(diǎn) |
|
| 體外研究(In Vitro) | ||||
| 體外研究活性 | MLN4924在結(jié)構(gòu)上與59-磷酸腺苷（AMP）相關(guān)，是NAE反應(yīng)的緊密結(jié)合產(chǎn)物。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116細(xì)胞裂解液，選擇性抑制NAE。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116細(xì)胞，抑制<9％的整體蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)。MLN4924作用于 HCT-116細(xì)胞，降低Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-Cullin的結(jié)合物，這種作用存在劑量依賴(lài)性， IC50<0.1 μM，使CRL底物CDT1, p27 和 NRF2, 而不是非-CRL底物大量增加。MLN4924(3 μM)處理HCT-116細(xì)胞，在早期8小時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞在S期累積，在24小時(shí)的時(shí)候使含4N DNA含量的細(xì)胞具有顯著比例。[1] MLN4924 (3 μM) 作用于ABC DLBCL細(xì)胞，導(dǎo)致pIkappaBalpha的快速累積, 降低核p65含量, 降低核轉(zhuǎn)錄因子-kappaB (NF-kappaB) 轉(zhuǎn)錄活性, 和G(1) 期停滯, 最終導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這些與有效抑制NF-kappaB 通路相一致。[2] MLN4924 (1 μM) 通過(guò)穩(wěn)定DNA復(fù)制因子Cdt 1，而觸發(fā)DNA的復(fù)制，且抑制細(xì)胞增殖，Cdt 1是cullins 1 和 4的一種底物。MLN4924 (1 μM) 足夠提升Cdt1長(zhǎng)達(dá)4-5小時(shí)，足夠誘導(dǎo)DNA復(fù)制，并激活細(xì)胞凋亡和衰老途徑。[3]MLN4924處理，誘導(dǎo)衰老表型的特性，如放大和扁平的細(xì)胞形態(tài)，證明與衰老相關(guān)的β-Gal染色陽(yáng)性。MLN4924誘導(dǎo)的衰老與細(xì)胞對(duì)DNA損傷的反應(yīng)相關(guān)，DNA損傷由DNA沉默蛋白CDT1和ORC1的積累導(dǎo)致，是CRL/SCF E3s失活的結(jié)果。MLN4924誘導(dǎo)的衰老是不可逆的，伴隨著p21的持續(xù)積累，和持續(xù)激活的DNA損傷反應(yīng)。[4] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶實(shí)驗(yàn) | 在體外E1激活酶實(shí)驗(yàn) | |||
| 使用時(shí)間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)格式測(cè)量體外NAE活性。酶促反應(yīng)（包含50?μL 50?mM HEPES, pH?7.5, 0.05% BSA, 5?mM MgCl2, 20?μM ATP, 250?μM 谷胱甘肽,10?nM Ubc12-GST, 75?nM NEDD8–Flag和 0.3?nM 重組人類(lèi)NAE酶）在384孔板中24°C下溫育90分鐘，然后加入25?μL終止/檢測(cè)Buffer(0.1?M HEPES, pH?7.5, 0.05% Tween20, 20?mM EDTA, 410?mM KF, 0.53?nM Europium-Cryptate-標(biāo)記的單克隆Flag-M2特異性抗體和8.125?μg/mL PHYCOLINK別藻藍(lán)蛋白(XL-APC)-標(biāo)記的GST-特異性抗體)終止反應(yīng)。在24°C下溫育2小時(shí)后，在LJL分析儀HT多模式儀器上使用時(shí)間分辨熒光法讀取。使用相似的實(shí)驗(yàn)方法測(cè)量其他 E1 酶。 | ||||
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn) | 細(xì)胞系 | HCT-116 細(xì)胞 | ||
| 濃度 | 3 μM | |||
| 孵育時(shí)間 | 72小時(shí) | |||
| 方法 | 細(xì)胞懸浮液按每孔3,000-8,000個(gè)細(xì)胞接種在96孔培養(yǎng)板中，在37°C下溫育過(guò)夜。在完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中加入MLN4924，與細(xì)胞在37°C下溫育72小時(shí)。使用 ATPlite法測(cè)量細(xì)胞數(shù)。 | |||
| 實(shí)驗(yàn)圖片 | 檢測(cè)方法 | 檢測(cè)指標(biāo) | 實(shí)驗(yàn)圖片 | PMID |
| Western blot | Culin 3 / CDT2 / CDT1 / SET8 / p21 / p-p53 / p-CHK1 / p-CHK2 / CHK2 / γH2AX / H2AX / PARP / c-PARP Culin 1 / WEE1 / p27 / p-H3 / cyclin B1 Cleaved caspase-3 / Cleaved PARP pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins p-c-Jun / c-Jun p-H2A / p-CHK2 p-AKT / p-mTOR / p-70S6K |
|
28838998 | |
| Immunofluorescence | RhoB / VE-cadherin / F-actin |
|
29358211 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
27333051 | |
| 體內(nèi)研究(In Vivo) | ||
| 體內(nèi)研究活性 | MLN4924 (60 mg/kg)處理攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，在早期30分鐘，就降低NEDD8-cullin水平，這種作用存在劑量和時(shí)間依賴(lài)性，且處理1-2小時(shí)后維持最大作用效果。MLN4924 (60 mg/kg) 作用于攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，提高NRF2 和 CDT1的 穩(wěn)態(tài)水平，這種作用存在劑量和時(shí)間依賴(lài)性。MLN4924(60 mg/kg) MLN4924 (60 mg/kg) 作用于攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，導(dǎo)致DNA損傷，提高磷酸化的CHK1水平。MLN4924 按BID schedule at 按30 mg/kg 和 60 mg/kg 劑量處理攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，每天處理2次，抑制腫瘤生長(zhǎng)，T/C值分別為0.36 和 0.15。[1]MLN4924 (60 mg/kg)處理攜帶人類(lèi)移植瘤ABC-和GCB-DLBCL的小鼠，抑制NAE 通路生物標(biāo)志物，且完全抑制腫瘤生長(zhǎng)。MLN4924 (60 mg/kg)處理攜帶人類(lèi)移植瘤ABC-DLBCL的小鼠，抑制NF-kappaB通路，且伴隨著腫瘤衰退。[2] | |
|---|---|---|
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) | Animal Models | 攜帶 HCT-116移植瘤的小鼠 |
| Dosages | 60 mg/kg | |
| Administration | 皮下注射 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT04985656 | Withdrawn | Myelodysplastic Syndromes (MDS) |
Takeda |
October 1 2021 | Phase 2 |
| NCT04800627 | Terminated | Locally Advanced Malignant Solid Neoplasm|Metastatic Malignant Solid Neoplasm|Unresectable Malignant Solid Neoplasm |
M.D. Anderson Cancer Center |
March 29 2021 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT04266795 | Active not recruiting | Acute Myeloid Leukemia (AML) |
Takeda |
October 13 2020 | Phase 2 |
| NCT03770260 | Completed | Recurrent Multiple Myeloma|Refractory Multiple Myeloma |
National Cancer Institute (NCI) |
February 10 2020 | Phase 1 |
| NCT04172844 | Active not recruiting | Acute Myelogenous Leukemia |
Medical College of Wisconsin |
January 13 2020 | Phase 1 |
化學(xué)信息&溶解度
| 分子量 | 443.52 | 分子式 | C21H25N5O4S |
| CAS號(hào) | 905579-51-3 | SDF | Download Pevonedistat (MLN4924) SDF |
| Smiles | C1CC2=CC=CC=C2C1NC3=C4C=CN(C4=NC=N3)C5CC(C(C5)O)COS(=O)(=O)N | ||
| 儲(chǔ)存條件(自收到貨起) | |||
|
體外溶解度 |
DMSO : 89 mg/mL ( (200.66 mM) ；DMSO吸濕會(huì)降低化合物溶解度，請(qǐng)使用新開(kāi)封DMSO) Ethanol : 22 mg/mL (49.6 mM) Water : Insoluble |
摩爾濃度計(jì)算器 |
|
體內(nèi)溶解度 現(xiàn)配現(xiàn)用，請(qǐng)按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑 |
動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器 | ||||
實(shí)驗(yàn)計(jì)算
摩爾濃度計(jì)算器
動(dòng)物體內(nèi)配方計(jì)算器（澄清溶液）
第一步：請(qǐng)輸入基本實(shí)驗(yàn)信息（考慮到實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的損耗，建議多配一只動(dòng)物的藥量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：請(qǐng)輸入動(dòng)物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請(qǐng)聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
計(jì)算結(jié)果：
工作液濃度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過(guò)該批次藥物DMSO溶解度，請(qǐng)先聯(lián)系Selleck）；
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。
注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進(jìn)行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。
技術(shù)支持
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如果有其他問(wèn)題，請(qǐng)給我們留言。
* 必填項(xiàng)
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