血紅素加氧酶-1 （HO-1） 是血紅素降解的限速酶，最近被認(rèn)為對(duì)各種病理生理?xiàng)l件具有保護(hù)作用。由于我們?cè)趧?dòng)物模型中證明 HO-1 過表達(dá)抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成，我們研究了 HO 調(diào)節(jié)對(duì)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生、內(nèi)皮 NO 合酶 （eNOS） 表達(dá)和內(nèi)皮依賴性血管松弛反應(yīng)的影響。方法和結(jié)果：血紅素精氨酸 （HA） 誘導(dǎo) HO-1 后，血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物暴露于氧化的低密度脂蛋白 （oxLDL） 或腫瘤壞死因子-α （TNF-α）。HA 預(yù)處理顯著減弱了血管細(xì)胞粘附分子-1 、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生，表明 HO-1 誘導(dǎo)減弱了促炎反應(yīng)。此外，HO-1 過表達(dá)還減輕了內(nèi)皮功能障礙，通過暴露于 oxLDL 和 TNF-α 后減弱的 eNOS 表達(dá)的恢復(fù)來(lái)判斷。重要的是，高脂肪喂養(yǎng)的 LDL 受體敲除小鼠的胸主動(dòng)脈環(huán)中受損的內(nèi)皮依賴性血管松弛反應(yīng)也得到了改善。這些效果是通過用膽紅素而不是一氧化碳治療來(lái)觀察到的。結(jié)論：這些結(jié)果表明，HO-1 的抗動(dòng)脈粥樣硬化特性可能主要通過膽紅素的作用介導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮活化和響應(yīng)促炎應(yīng)激的功能障礙。
方法和結(jié)果：膽紅素是哺乳動(dòng)物血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，通常被認(rèn)為是一種需要排泄的潛在細(xì)胞毒性脂溶性廢物。然而，正是在這里，體外微摩爾濃度的膽紅素有效地清除了在均質(zhì)溶液或多層脂質(zhì)體中以化學(xué)方式產(chǎn)生的過氧自由基。隨著氧的實(shí)驗(yàn)濃度從 20%（正?？諝獾臐舛龋┙档偷?2%（生理相關(guān)濃度），膽紅素的抗氧化活性增加。此外，在 2% 氧下，脂質(zhì)體中的膽紅素比 α-生育酚更能抑制氧化，α-生育酚被認(rèn)為是脂質(zhì)過氧化的最佳抗氧化劑。結(jié)論：數(shù)據(jù)支持膽紅素作為生理性、斷鏈抗氧化劑的 “有益 ”作用的觀點(diǎn)。
方法和結(jié)果：谷胱甘肽 （GSH） 和膽紅素是突出的內(nèi)源性抗氧化細(xì)胞保護(hù)劑。盡管組織水平比 GSH 低數(shù)千倍，但膽紅素是有效的，因?yàn)樗纳锖铣裳h(huán)是由膽綠素還原酶 （BVR） 從膽綠素產(chǎn)生的。當(dāng)膽紅素作為抗氧化劑時(shí)，它被氧化成膽綠素，膽綠素立即被 BVR 還原為膽紅素。為什么身體會(huì)同時(shí)使用這兩種不同的抗氧化系統(tǒng)？結(jié)論：我們表明，水溶性 GSH 主要保護(hù)水溶性蛋白質(zhì)，而親脂性膽紅素保護(hù)脂質(zhì)免受氧化。血紅素加氧酶-2 缺失的小鼠產(chǎn)生膽綠素，其脂質(zhì)含量高于蛋白質(zhì)氧化，而 GSH 耗竭則相反。BVR 的 RNA 干擾消耗比蛋白質(zhì)更能增加脂質(zhì)的氧化。BVR 或 GSH 的耗竭以氧化劑特異性方式增加細(xì)胞死亡。
我們研究了膽紅素的可能有益作用，膽紅素是細(xì)胞保護(hù)酶血紅素加氧酶-1 降解血紅素的產(chǎn)物之一，在抵消大腸桿菌內(nèi)毒素介導(dǎo)的毒性中的作用。方法和結(jié)果：由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性缺乏而表現(xiàn)出高血漿膽紅素水平的純合子黃疸 Gunn 大鼠和持續(xù)外源性膽紅素給藥的 Sprague-Dawley 大鼠對(duì)內(nèi)毒素 （LPS） 誘導(dǎo)的低血壓和死亡更具抵抗力與非高膽紅素血癥大鼠相比。與正常動(dòng)物相比，高膽紅素血癥大鼠 LPS 刺激的一氧化氮 （NO） 產(chǎn)生顯著降低;這種效應(yīng)與腎、心肌和主動(dòng)脈組織中誘導(dǎo)型 NO 合酶 （NOS2） 表達(dá)的降低有關(guān)。此外，在 LPS 刺激并與膽紅素預(yù)孵育的小鼠巨噬細(xì)胞中，NOS2 蛋白表達(dá)和活性降低，其濃度與高膽紅素血癥動(dòng)物血清中的濃度相似。這種作用繼發(fā)于抑制 NAD（P）H 氧化酶，因?yàn)?1） 抑制 NAD（P）H 氧化酶減弱了 LPS 誘導(dǎo)的 NOS2,2） 膽紅素在體內(nèi)和體外降低了 NAD（P）H 氧化酶活性，以及 3） 通過添加 NAD（P）H 逆轉(zhuǎn)了膽紅素對(duì) NOS2 的下調(diào)。結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)表明膽紅素可以作為一種有效的試劑，通過涉及繼發(fā)于抑制 NAD（P）H 氧化酶的 NOS2 誘導(dǎo)減少的機(jī)制來(lái)降低死亡率和抵消內(nèi)毒素引起的低血壓。
血紅素加氧酶 （HO） 與膽綠素還原酶一起，將血紅素降解為一氧化碳、亞鐵和膽紅素 （BR）;后者是一種有效的抗氧化劑。誘導(dǎo)的亞型 HO-1 引起了強(qiáng)烈的研究興趣，特別是因?yàn)樗憩F(xiàn)出緩解急性細(xì)胞應(yīng)激的抗炎和抗凋亡作用。HO 介導(dǎo)所描述效應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚。然而，血紅素（一種強(qiáng)促氧化劑）的降解和 BR 的產(chǎn)生被認(rèn)為起著關(guān)鍵作用。本研究的目的是確定 BR 對(duì)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （ER） 肝細(xì)胞重要功能的影響。方法和結(jié)果：BR 與蛋白質(zhì)的親和力是其精確定量的已知挑戰(zhàn)。我們考慮了這種親和力的兩個(gè)主要后果，即 HO 活性測(cè)定中可能存在的分析錯(cuò)誤，以及由于與蛋白質(zhì)功能的直接相互作用而導(dǎo)致的 BR 生物學(xué)效應(yīng)。為了克服分析偏倚，我們應(yīng)用了多項(xiàng)式校正，解釋了由于 BR 對(duì)蛋白質(zhì)的吸附而導(dǎo)致的損失。為了確定 BR 的潛在細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，我們使用了涉及肝細(xì)胞和分離線粒體的體外方法。在使用我們改進(jìn)的提取后光譜測(cè)定驗(yàn)證肝細(xì)胞具有與肝組織相似水平的 HO 活性后，我們闡明了 HO 活性增加和形成的 BR 對(duì)線粒體功能和 ER 應(yīng)激反應(yīng)的影響。結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)顯示，BR 可能通過誘導(dǎo) ER 應(yīng)激來(lái)?yè)p害細(xì)胞代謝和增殖。ER 和線粒體對(duì) BR 和 HO 活性水平升高的反應(yīng)不同。線粒體對(duì)血紅素敏感，但活性 HO 保護(hù)它們免受血紅素誘導(dǎo)的毒性。BR 水平略高會(huì)誘導(dǎo) ER 的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞的增殖和代謝活性降低。然而，BR 靶向的蛋白質(zhì)仍然需要鑒定。
血紅素加氧酶 （HO） 催化血紅素轉(zhuǎn)化為一氧化碳、鐵和膽綠素，膽綠素立即還原為膽紅素 （BR）。存在兩種 HO 活性同工酶：HO1（一種可誘導(dǎo)的熱休克蛋白）和 HO2（在神經(jīng)元中是組成型且高度集中的）。方法和結(jié)果：我們證明了 HO2 形成的 BR 的神經(jīng)保護(hù)作用。佛波酯、佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 （PMA） 通過刺激蛋白激酶 C 來(lái)防止海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物中過氧化氫引起的神經(jīng)毒性。 我們觀察到 HO2 通過蛋白激酶 C 通路磷酸化，HO2 催化活性增強(qiáng)和 BR 在神經(jīng)元培養(yǎng)物中的積累。結(jié)論：HO 抑制劑錫原卟啉 IX 和 HO2 基因缺失小鼠培養(yǎng)物可阻止 PMA 的神經(jīng)保護(hù)作用。 此外，BR 是一種抗氧化劑，在納摩爾濃度下具有神經(jīng)保護(hù)作用。
膽紅素是血紅素加氧酶分解代謝的天然產(chǎn)物，在 1987 年其抗氧化潛力得到認(rèn)可之前，它被認(rèn)為是一種有毒廢物。根據(jù)氧化應(yīng)激是血管增殖反應(yīng)的有效觸發(fā)因素，血紅素加氧酶-1 具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，并且現(xiàn)在有幾項(xiàng)研究表明血漿膽紅素水平高正常或超正常水平的個(gè)體動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生率較低，我們假設(shè)膽紅素對(duì)預(yù)防球囊損傷后內(nèi)膜增生具有有益作用。方法和結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，高膽紅素血癥 Gunn 大鼠和用膽綠素（膽紅素的前體）治療的野生型大鼠中球囊損傷誘導(dǎo)的新內(nèi)膜形成較少。在體外，膽紅素和膽綠素通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白的磷酸化，抑制 G1 期血清驅(qū)動(dòng)的平滑肌周期進(jìn)程。結(jié)論：膽紅素和膽綠素可能是血管增生性疾病的潛在治療方法。
635-65-4是膽紅素的CAS號(hào)，以下是對(duì)膽紅素的詳細(xì)介紹：
中文名稱：膽紅素
英文名稱：Bilirubin
CAS號(hào)：635-65-4
分子式：C33H36N4O6
分子量：584.66
外觀：橙色結(jié)晶粉末
熔點(diǎn)：192°C（另有說(shuō)法為92℃）
沸點(diǎn)：641.7°C（rough estimate）
密度：1.2163（rough estimate）
折射率：1.6000（estimate）
儲(chǔ)存條件：-20°C
溶解性：不溶于水，難溶于醇、醚，易溶于苯、氯仿及二硫化碳等有機(jī)溶劑中，也可溶解在熱的乙醇與氯仿的混合液中；鈉鹽易溶于水，但鈣鹽、鎂鹽和鋇鹽不溶于水。
穩(wěn)定性：穩(wěn)定的，干燥固體較穩(wěn)定；氯仿溶液置暗處也較穩(wěn)定。在堿液中（如0.1mmol/L氫氧化鈉）或遇三價(jià)鐵離子則不穩(wěn)定，很快被氧化為膽綠素。
敏感性：對(duì)光敏感。
酸度系數(shù)：pKa為4.62±0.10（Predicted）
來(lái)源：膽紅素主要來(lái)源于衰老的紅細(xì)胞崩解后血紅蛋白中的血紅素經(jīng)一系列分解代謝的還原產(chǎn)物。
制備方法：
鈣鹽沉淀法：取新鮮豬膽汁，在攪拌下加飽和石灰水上清液，調(diào)pH值并加熱，冷卻后過濾得鈣鹽。鈣鹽加水和抗氧化劑，調(diào)pH值后靜置，過濾得沉淀物。沉淀物經(jīng)多次乙醇處理和干燥后得膽紅素成品。
離子交換樹脂提取法：取新鮮牛膽汁，加氫氧化鈉調(diào)pH值并煮沸，過濾得水解液。水解液通過樹脂柱吸附，用稀鹽酸亞硫酸氫鈉溶液洗脫，再用乙醇洗脫得膽紅素。
有機(jī)溶劑直接萃取法：取新鮮或冷凍豬膽汁，加氯仿和氫氧化鈉溶液，加熱并調(diào)pH值，再加熱至沸騰后降溫，加亞硫酸氫鈉、鹽酸等調(diào)pH值，分層后得膽紅素氯仿溶液。氯仿溶液經(jīng)回收氯仿、加乙醇處理等步驟后得膽紅素成品。
用途：膽紅素一般用于生化研究、分析化學(xué)和合成牛黃。也用作抗氧劑，保護(hù)膜磷脂免受過氧化氫自由基的氧化，即使在納摩爾濃度也能保護(hù)神經(jīng)元免受氧化損害。還用作人工牛黃膽紅素的測(cè)定。
藥理作用：
膽紅素是一種血紅素分解的主要組分，是膽汁的主要色素，具有抗氧劑以及有效的過氧化氫基清除劑的功能，保護(hù)細(xì)胞膜脂質(zhì)免于這些活性基的氧化作用。
膽紅素對(duì)W256瘤有較好的抑制作用。
膽紅素對(duì)乙型腦炎病毒的滅活率、抑制指數(shù)比去氧膽酸和膽酸高1~1.5倍。
膽紅素是一種有效的肝臟疾病的治療藥物，在不破壞肝組織的情況下，有增殖新細(xì)胞的作用，可治療血清肝炎、肝硬變等病。
膽紅素具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)驚、解熱、降壓、促進(jìn)紅血球新生等作用。
綜上所述，膽紅素是一種具有多種藥理作用和廣泛用途的化合物。在制備過程中，需要注意其穩(wěn)定性和敏感性，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。
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王玲