甲磺酸達(dá)比加群酯性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
甲磺酸達(dá)比加群酯是應(yīng)用于臨床的直接凝血酶抑制劑，是一種新型口服抗凝藥。其作用機理是通過可逆性強效競爭結(jié)合凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，使纖維蛋白生成受阻，從而抑制血栓的形成。
甲磺酸達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體藥物，在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)化為具有活性的達(dá)比加群。與華法林相比，甲磺酸達(dá)比加群酯在治療過程中無需頻繁監(jiān)測凝血功能和調(diào)整給藥劑量，藥物之間相互作用少，不受進(jìn)食影響，從而提高了患者的用藥依從性。
甲磺酸達(dá)比加群酯的制備方法，其操作過程具體介紹如下：
（1）將3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽、碳酸鉀加入溶解劑中混合均勻；
具體用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽用量為40g，碳酸鉀用量為56g；
混合操作時，所述溶解劑為丙酮-水體系；所述丙酮-水體系，具體由1000ml丙酮和550ml水混合均勻配制而成溶液。
所述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽，通過如下步驟制備獲得：
A、將3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、甲醇加入反應(yīng)釜中；
具體用量方面，甲醇加入量為300g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量為50g，即，甲醇加入量為3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯質(zhì)量的6倍；
B、通入氯化氫氣體至飽和，室溫反應(yīng)24小時；
C、減壓蒸干后加入甲醇300g溶解，通入氨氣至飽和，室溫反應(yīng)24h；
D、然后加入對甲苯磺酸，攪拌析晶，過濾、洗滌（采用丙酮進(jìn)行洗滌）、干燥，即得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽；
具體用量方面，對甲苯磺酸用量為31g；
最終制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽42.0g。
（2）向步驟（1）中混合均勻的反應(yīng)體系中加入氯甲酸正己酯，常溫下（20℃左右）反應(yīng)3h左右；然后4℃左右進(jìn)行析晶，過濾得粗品；
對應(yīng)步驟（1）中的用量，氯甲酸正己酯用量為11g。
（3）將步驟（2）所得粗品加精制溶劑乙醇300ml 于60℃左右溶解，溶解完全后，將反應(yīng)液降溫至4℃左右進(jìn)行析晶，過濾，得達(dá)比加群酯25.0g。
（4）將步驟（3）所得達(dá)比加群酯20.0g加反應(yīng)溶劑丙酮200ml 于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.2g，充分反應(yīng)后將反應(yīng)液降溫至4℃左右析晶，過濾，將濾餅干燥7～8h，所得即為甲磺酸達(dá)比加群酯，共獲得21.4g。
進(jìn)一步對所獲得成品進(jìn)行檢測，最終計算及檢測結(jié)果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽計，重量收率為 66.9%；而高效液相色譜法（HPLC）測定純度為：99.8%，最大單雜0.08%。
大家一定都知道華法林是目前房顫患者預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的主要用藥，且在房顫患者抗凝治療中有著不可替代的地位，華法林一直被認(rèn)為是此領(lǐng)域抗栓治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)華法林與許多藥物和飲食存在相互作用，如奎諾酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，常常無法保證其劑量始終維持在治療窗內(nèi)，而且增加出血風(fēng)險。為了保證用藥安全，必須常規(guī)監(jiān)測凝血功能和調(diào)整用藥劑量。
達(dá)比加群酯是繼華法林之后美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的又一種新型口服抗凝血藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑，通過特異性和選擇性地阻斷凝血酶（游離型或結(jié)合型）的活性而發(fā)揮抗凝效果。具有可以口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項重大進(jìn)展，具有里程碑意義?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，通過結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群還可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。
在2009年歐洲心臟病學(xué)會年會上，德國勃林格殷格翰公司首次公布迄今為止最大型的房顫轉(zhuǎn)歸臨床試驗-RE-LY(新型凝血酶直接抑制劑達(dá)比加群酯長期抗凝治療的隨機評價)研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：與良好對照的華法林治療組相比，達(dá)比加群酯可顯著降低卒中和栓塞性疾?。òǔ鲅宰渲校┑娘L(fēng)險，顯著降低出血（包括致命性出血和顱內(nèi)出血）的發(fā)生，顯著降低血管死亡率。研究結(jié)果還表明，達(dá)比加群酯提供了有效、穩(wěn)定的抗凝效果，無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能和調(diào)整用藥劑量。
ChemicalBook JinLin 編輯
甲磺酸達(dá)比加群酯是血液系統(tǒng)用原料藥；抗凝血藥物；可用于有非瓣膜性心房顫動患者中減低中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險；達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是dabigatran的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。
Dabigatran etexilate mesylate (BIBR 1048MS) 是具有口服活性的 Dabigatran 前藥。Dabigatran etexilate mesylate 具有抗凝作用，可以預(yù)防心房顫動引起的靜脈血栓栓塞和中風(fēng)。
Dabigatran etexilate mesylate (BIBR 1048MS; oral; 10, 20 and 50 mg/kg for rats and 1, 2.5 and 5 mg/kg for monkeys) has dose- and time-dependent anticoagulant effects and has maximum effects between 30 and 120 min after administration, respectively.
Dabigatran etexilate mesylate maximally and significantly prolongs partial thromboplastin time (aPTT) to 25.2, 38.4 and 78.3 s in 30 min after 10, 20 and 50 mg/kg oral doses, respectively.
Dabigatran etexilate mesylate maximally prolongs the aPTT to 34.3 s, 44.0 s, and 63.0 s, respectively, 2h after 1, 2.5 or 5 mg/kg doses in the monkey.
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Animal Model:
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Male rats (280-350 g) and rhesus monkeys of either sex (3-8 kg)
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Dosage:
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10, 20 and 50 mg/kg for rats and 1, 2.5 and 5 mg/kg for monkeys
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Administration:
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Oral
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Result:
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Had dose- and time-dependent anticoagulant effects.
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甲磺酸達(dá)比加群酯
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