米力農(nóng)性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
米力農(nóng)又稱二聯(lián)吡啶酮、甲氰吡酮、米利酮，是一種治療心功能不全的藥物，為氨吡酮的同系物，具有正性肌力和血管擴(kuò)張作用，作用機(jī)理與氨力農(nóng)相同，但作用強(qiáng)度為氨力農(nóng)的10～30倍，且無減少血小板的副作用，耐受性較好?？诜蜢o滴均有較好的療效，可增加心輸出量及心臟指數(shù)，降低左心室舒張末期壓、肺楔壓及右房壓，對動(dòng)脈壓和心率無明顯影響，口服后0.5小時(shí)內(nèi)生效，1～3小時(shí)達(dá)最大效應(yīng)，半衰期為2小時(shí)，作用可維持4～6小時(shí)，主要在肝代謝失活，80%以原形從尿中排出。臨床適用于治療各種急、慢性心力衰竭，對洋地黃、利尿劑無效的頑固性心力衰竭療效肯定。本品同氨力農(nóng)一樣，短期作用明顯，長期療效有待進(jìn)一步證實(shí)，但副作用小。
米力農(nóng)與氨力農(nóng)相比，具有如下特點(diǎn)：
1，小劑量時(shí)主要表現(xiàn)為正性肌力作用，劑量增大時(shí)擴(kuò)血管作用逐漸增強(qiáng)，治療心衰時(shí)其正性肌力作用占總效應(yīng)的1/3，血管擴(kuò)張作用占總效應(yīng)的2/3。
2，不明顯增加心肌耗氧量。
3，改善心衰的外周血循環(huán)紊亂，增加心衰患者的運(yùn)動(dòng)能力和改善生活質(zhì)量。
4，對于心臟β受體處于低調(diào)和對β興奮劑敏感性降低的心衰患者，本藥依然有效。
5，正性肌力作用無快速耐藥現(xiàn)象。
6，對動(dòng)脈壓和心率無明顯影響。
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米力農(nóng)系非洋地黃、非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，是磷酸二酯酶抑制劑代表藥，通過選擇性地抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，改變細(xì)胞內(nèi)外鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加心肌收縮力、擴(kuò)張外周血管。米力農(nóng)增加心肌收縮力引起心肌的耗氧量增加可被它的擴(kuò)血管作用所抵消。米力農(nóng)是治療冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌缺血導(dǎo)致失代償性心功能不全的理想藥物。因?yàn)槊琢r(nóng)有使β受體下調(diào)的特性，故也是治療正在應(yīng)用β受體阻滯劑的失代償性心功能不全患者的理想藥物。因?yàn)?，米力農(nóng)有擴(kuò)張小動(dòng)脈和靜脈的作用，它治療有嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的失代償性心功能不全比多巴酚丁胺更有益處。
首劑緩慢靜脈注射(50 μg/kg，稀釋后靜脈注射，時(shí)間不低于10 min)，然后用0.375～0.750 μg/(kg·min)，連續(xù)靜脈點(diǎn)滴。最大日劑量為1.13 mg/kg。腎功能不全患者按肌酐清除率水平減量使用，例如，肌酐清除率為20 ml/(min·1.73 m2)，靜脈點(diǎn)滴劑量為0.28 μg/(kg·min)。米力農(nóng)80%從腎臟排出，一般而言，腎功能不全者劑量應(yīng)減半。
對已接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的患者加用米力農(nóng)可進(jìn)一步改善血流動(dòng)力學(xué)，但亦增加由血管擴(kuò)張導(dǎo)致的副反應(yīng)。米力農(nóng)和中等劑量多巴酚丁胺聯(lián)合應(yīng)用，可加強(qiáng)正性肌力作用，進(jìn)一步降低左室舒張末壓。當(dāng)有低血壓時(shí)，理論上米力農(nóng)可以和較大劑量多巴胺聯(lián)合應(yīng)用。
1，可見室性心律失常、室上性心律失常等; 少數(shù)有頭痛、室性心律失常、無力、血小板計(jì)數(shù)減少等; 過量時(shí)可有低血壓、心動(dòng)過速; 偶見支氣管痙攣、發(fā)熱。
2，急性心肌梗死患者禁用。
3，低血壓、心動(dòng)過速、腎功能不全、心房顫動(dòng)或撲動(dòng)、電解質(zhì)紊亂、藥物性心律失常、腎臟疾病、嚴(yán)重主動(dòng)脈或肺動(dòng)脈瓣疾病等患者、妊娠期婦女、哺乳期婦女慎用。
4，本品在腎功能不全患者體內(nèi)的消除半衰期顯著延長，故腎功能不全患者應(yīng)減量，并減慢輸注速度。老年患者無需調(diào)整給藥劑量。
化學(xué)性質(zhì)
從二甲基甲酰胺一水或從乙醇結(jié)晶，熔點(diǎn)＞300℃。
用途
新型非苷類非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，作用與氨吡酮相似，正性肌力作用強(qiáng)，約為氨力農(nóng)的20～50倍，并有明顯的擴(kuò)張血管平滑肌作用，能降低心臟負(fù)荷，還能極好地改善腎臟和肌肉供血?？诜挽o脈均有效，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。用于慢性心力衰竭及充血性心力衰竭等嚴(yán)重的心力衰竭。
用途
強(qiáng)心藥，具有增強(qiáng)心肌收縮力和直接擴(kuò)張血管的作用
用途
強(qiáng)心藥，具有增強(qiáng)心肌收縮力和直接擴(kuò)張血管作用。
生產(chǎn)方法
方法1：4-甲基吡啶溶于無水乙醚，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于室溫滴加苯基鋰的乙醚溶液，加畢繼續(xù)反應(yīng)。停止通氮，冷至0℃，滴加乙酸乙酯，在10℃以下反應(yīng)。用濃鹽酸酸化至Ph=1～2，分出水層，用飽和碳酸鈉堿化至Ph=9，析出油狀物，用氯仿提取數(shù)次，干燥，蒸去氯仿，減壓分餾，收集130～132℃/1.47kPa的餾分，即為1-(4-吡啶基)丙酮。
1-(4-吡啶基)丙酮、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛一起回流。減壓蒸去溶劑，剩余物用適量氯仿溶解，用氧化鋁柱(索氏抽提器)加熱回流抽提，濃縮抽提液，用四氯化碳-環(huán)己烷(4：1)重結(jié)晶，得1-(4-吡啶基)-2-(二甲氨基)乙烯基甲基酮。
1-(4-吡啶基)-2-(二甲氨基)乙烯基甲基酮、氰乙酰胺、甲醇鈉和二甲基甲酰胺加熱回流，減壓蒸出溶劑，剩余物加乙腈溫?zé)崛芙?，冷?0℃；析出固體，過濾，適量水溶解，活性炭脫色，用6mol/L的鹽酸酸化至Ph=6.5～7，析出固體，用二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得淡黃色粒狀結(jié)晶，即為米力農(nóng)，熔點(diǎn)＞300℃。
方法2：以4-吡啶基丙酮為原料，和原甲酸三乙酯縮合后，再和2-氰基乙酰胺反應(yīng)，即得到米力農(nóng)。
方法3：吡啶基丙酮和2，2-二氰基乙烯基乙基醚反應(yīng)，即可生成米力農(nóng)。
米力農(nóng)
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品