氟達拉濱性質、用途與生產工藝
氟達拉濱的化學名稱為9?β?D?阿拉伯呋喃糖?2?氟腺苷，其是一種抗腫瘤藥物。氟達拉濱是一種抗代謝的氟化嘌呤核苷類似物，它對淋巴細胞有高度的選擇性，它能夠抑制處于靜止期細胞DNA的修復及處于分裂期細胞DNA的合成，并且具有促進這些細胞凋亡的作用，已顯示出良好療效果，目前被廣泛的運用于治療各種血液系統疾病，尤其是慢性B淋巴細胞白血病。
本藥系阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。
磷酸氟達拉濱被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶(α、δ和ε)、DNA引物酶和DNA連接酶，從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。
靜脈給藥后，本品的磷酸鹽迅速被脫磷酸，其基質被淋巴細胞攝取后再磷酸化成為具有活性的三磷酸氟達拉濱。在一次給藥后4小時細胞內的三磷酸氟達拉濱可達峰值。本品從血象中清楚呈三相。終末半衰期約為10～30小時。大多數藥物隨尿排除。24小時內約可排出60%的給藥量。口服40 mg/(m2•d)產生的整體濃度與靜脈用藥25 mg/(m2•d)是相同的。本品的藥動學具有明顯的個體差異。
主要用于治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病及非霍奇金淋巴瘤。
1.靜脈給藥：推薦的劑量是25mg/m2磷酸氟達拉濱，每28天靜脈連續(xù)給藥5天。
2.口服：一日40mg/m2，一日1 次服用，可以空腹或伴隨食物服用，必須以水吞服，不應嚼服或把藥片弄碎后服用，連用5天，然后停藥23日(即28日為一個療程)。
治療持續(xù)時間取決于療效及患者對藥物的耐受性，應一直用到取得最佳治療效果(完全或部分緩解，通常需6個周期)。
對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30～70ml/min時劑量應減少50%，且要嚴密監(jiān)測血液學改變以評價藥物的毒性。
靜注：先用2mL滅菌注射用水將粉針劑溶解50mg本品，再用氯化鈉注射液10mL稀釋。 靜滴：先用2mL 滅菌注射用水將粉針劑溶解50mg 本品，再用氯化鈉注射液100mL稀釋。
靜滴：≥30min 靜注：2～3min。
密閉、避光、冷藏下貯存。配成溶液必須在8h 內用完。PVC 注射器具對本品沒有吸附作用。
最常見的不良反應有骨髓抑制(白細胞減少、血小板減少和貧血)，以及包括肺炎、咳嗽、發(fā)熱、疲倦、虛弱、惡心、嘔吐和腹瀉在內的感染。其他常見的報告事件包括寒戰(zhàn)、水腫、不適、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、黏膜炎、口腔炎和皮膚皮疹?？诜M胃腸道反應比靜脈用藥組常見，但都屬于輕、中度。磷酸氟達拉濱治療的患者中可出現嚴重的機會性感染，已經有引起死亡的嚴重不良事件的報道。
1.對本品或其所含成分過敏的患者禁用。
2.肌酐清除率小于30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者禁用。
3.妊娠及哺乳期禁用。
4、有免疫缺陷、機會性感染病史、肝腎功能不全、骨髓抑制者慎用。
1.在一項臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他丁(脫氧柯福霉素)治療CLL時，出現了致命性肺毒性，其高發(fā)生率不可以接受，因此，在使用磷酸氟達拉濱時不推薦合用噴司他丁。
2.雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達拉濱的治療效果。
3.臨床研究和體外試驗表明，磷酸氟達拉濱和阿糖胞苷聯合使用可增加Ara-CTP(阿糖胞苷的活性代謝產物)在白血病細胞內的濃度和細胞外的量。對Ara-C的血液濃度和代謝率無影響。
1.在急性白血病患者的劑量范圍研究中發(fā)現使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經障礙相關，包括失 明、昏迷和死亡，癥狀出現于最后一次用藥后21～60天。在靜脈內應用約比推薦治療劑量高4倍的磷酸氟 達拉濱(每天96mg/m2，5～7天)的患者中，36%出現了重度的中樞神經系統毒性，而在接受推薦劑量范圍 治療的患者中，重度的中樞神經系統毒性罕見(昏迷、癲癇和焦慮不安)或少見(意識模糊)。
2.對于健康狀況差的患者，使用本藥應謹慎，并且在給藥前應認真權衡利弊，這一點尤其適用于那些嚴 重骨髓功能障礙(血小板減少、貧血、粒細胞減少)、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。對于發(fā)生機 會性感染風險最高的患者應考慮預防性治療。
3.本品可造成嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床 研究中發(fā)現，粒細胞數目降到最低計數的中位時間是13天(范圍是第3～25天)，血小板是16天(范圍是第2 ～32天)。大多數患者的治療前基礎造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療 的結果，可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療引起的骨髓抑制往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時 仍需要嚴密的血液學監(jiān)測。 本藥是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監(jiān)測用藥患者的血液系統和非血液系統毒 性征象。推薦定期檢測外周血細胞計數，以了解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。在成年患者中 有多例三系骨髓再生不良或發(fā)育不全從而導致全血細胞減少癥，有時可導致死亡的報告。在所報告的病 例中有臨床意義的細胞減少持續(xù)的時間約為兩個月至一年。
4.在CLL患者中常見報道疾病進展和轉化(例如Richter's綜合征)。
5.接受本藥治療的患者在輸注未經照射處理的血液后，已經發(fā)現與輸血相關的移植物抗宿主病(由輸入的 具有免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應)。有報告這種病的死亡率非常高，因此，正在接受或已經接受磷 酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液。
6.有報道，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，既往的皮膚癌病變會加重或突然加重，或 者有新的皮膚癌出現。
7.不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs試驗的結果如何，在本藥治療期間或治療后，會出現威脅生命 ，有時甚至致死的自身免疫現象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜 、天皰瘡、Evan's綜合征)。大多數經歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療后出現溶血性 病程的復發(fā)。
8.應該嚴密監(jiān)測接受本藥治療的患者出現溶血的征象。一旦發(fā)生溶血，建議中斷本藥的治療。輸血和應 用腎上腺皮質激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血最常用的方法。
9.血漿中主要代謝產物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎臟排泄途徑對此化合物清除 的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量(2F-ara-A的AUC)升高。對于腎功能不全(肌酐清除率 <70ml/min)的患者只有有限的臨床資料。 腎功能不全的患者須慎用本藥。對于腎功能中度受損的患者(肌酐清除率在30～70ml/min之間)，藥物的 劑量應該減半并對患者進行嚴密監(jiān)測。如果肌酐清除率小于30ml/min，應禁用本藥治療。
10.有生育能力的女性或男性在接受治療期間和治療停止后至少6個月必須采取避孕措施。
11.在接受本藥治療期間或治療后，應該避免接種活疫苗。
12.由于磷酸氟達拉濱可造成疲倦、虛弱和視覺障礙等，因此可能降低駕駛車輛或機械操作能力。而睡眠 不足、個體敏感性和劑量尤其能削弱反應。
13.動物的胚胎毒性實驗研究提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱可能對人體有胚胎毒性和(或)致畸的相對風 險。在接受磷酸氟達拉濱治療期間應停止哺乳。 FDA對本藥的妊娠安全性分級為D級。
14.尚未確定磷酸氟達拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。
15.磷酸氟達拉濱用于老年人(>75歲)的數據有限，因此這些患者使用磷酸氟達拉濱時應慎重。
16.懷孕的醫(yī)務人員不應接觸本品;操作時應嚴格操作程序(推薦戴乳膠手套和防護眼鏡)和銷毀規(guī)程， 對本品的任何溢出或廢棄物都應焚化銷毀;靜滴時勿漏出血管外。
化學性質
從乙醇-水結晶，熔點260℃。[α]
D23+17°±2.5°(C=0.1，乙醇)。UV最大吸收(Ph值1，Ph值7，Ph值13)：262，261，262nm(ε 13200，14800, 15000)。難溶于水及有機溶劑。5’-單磷酸氟達拉濱(Fiudarabine 5'-Monophosphate)：C10Hl3FN5O7P。[75607-67-9]。溶于水。
用途
其磷酸基在血液中被迅速裂開，余下的2-氟阿糖腺苷(Fara-A)則進入細胞內，并被磷酸化成為具有活性的代謝物Farar-ATP而發(fā)揮作用。用于慢性淋巴細胞白血癥。
生產方法
2，4，5，6-四氨基嘧啶和甲酰胺一起加熱環(huán)合，得2，6-二氨基嘌呤。用乙酸酐-吡啶絡合物酰化，得2，6-二乙酰胺基嘌呤。接著和2，3，5-三-O-芐基-D阿拉伯呋喃糖基氯化物反應，得化合物(I)。(I)脫乙?；没衔?Ⅱ)。(II)在氟硼酸-四氫呋喃中，先亞硝化，再取代，得化合物(IlI)。在三氯化硼作用下，脫去芐基得氟達拉濱。以2，3，5-三-O-芐基-D-阿拉伯呋喃糖基氯化物計，收率17.5%。
氟達拉濱
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