頭孢丙烯性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
頭孢菌素類抗生素(Cephalosporins)是一類廣譜半合成抗生素，其母核為由頭孢菌素C裂解而獲得的含有7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的母核，在3位及7位碳原子上加入不同的基團(tuán)，形成具有不同抗菌活性和藥動學(xué)特性的各種頭孢菌素。該類藥物具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn)。頭孢菌素的作用機(jī)制與青霉素相同，主要通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分-肽聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用。根據(jù)其抗菌譜、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同，頭孢菌素分為四代。第二代頭孢菌素對革蘭陽性球菌的活性與第一代頭孢菌素相仿或略差，但對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形菌等革蘭陰性桿菌作用增強(qiáng)，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟球菌亦具活性。對革蘭陰性桿菌所產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強(qiáng);有輕度腎毒性或無腎毒性;常用品種有頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢丙烯和頭孢替安。
頭孢丙烯又稱頭孢羅齊、頭孢普羅、凱可之、銀力舒、頭孢齊爾、施復(fù)捷，是第二代口服頭孢菌素類抗生素，對革蘭陽性球菌如葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌有較好抗菌活性，對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌有高度抗菌作用;對耐甲氧西林葡萄球菌和糞腸球菌無效，對其他革蘭陰性桿菌抗菌活性差;對厭氧菌中的大多數(shù)細(xì)菌有一定抑制作用，對多數(shù)脆弱桿菌無抗菌作用。對質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。
抗菌活性方面頭孢丙烯略高于頭孢氨芐、頭孢拉定，與頭孢克洛、頭孢呋辛相近。對腸球菌屬的作用優(yōu)于其他頭孢菌素類，略遜于阿莫西林;對革蘭陽性球菌和流感桿菌的作用與頭孢克洛及頭孢呋辛相近; 對腸桿菌科細(xì)菌作用優(yōu)于頭孢氨芐，與頭孢克洛、頭孢呋辛相近。本品對質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。適用于治療敏感菌所致的輕中度上呼吸道感染(中耳炎、咽炎和扁桃體炎、鼻竇炎等)、下呼吸道感染(支氣管炎和肺炎)、皮膚和軟組織感染及單純性尿路感染等。
頭孢布烯是第三代口服頭孢菌素，可降低細(xì)菌對宿主細(xì)胞的黏附性，對β- 內(nèi)酰胺酶持久穩(wěn)定。對腸桿菌科細(xì)菌和流感桿菌、克雷伯菌、卡他莫拉菌等呼吸道常見致病菌以及奈瑟菌屬的抗菌活性強(qiáng);對A型β溶血鏈球菌、幽門螺桿菌有效;對肺炎鏈球菌作用較差，對腸球菌、銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬、不動桿菌屬等的作用差，對厭氧菌無效。與氨基糖苷類有協(xié)同作用。適用于治療敏感菌所致的呼吸道、泌尿系和胃腸道感染。
本品為第二代頭孢菌素類藥物，具有廣譜抗菌作用。頭孢丙烯的殺菌機(jī)制是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成。體外試驗證明，本品對革蘭陽性需氧菌中的金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)，肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌作用明顯，對堅忍腸球菌，單核細(xì)胞增多性李斯特菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，Warnei葡萄球菌，無乳鏈球菌，鏈球菌C、D、F、G組和草綠色鏈球菌具抑制作用。
對耐甲氧西林葡萄球菌和糞腸球菌無效，對革蘭陰性需氧菌的嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)，卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)高度敏感;可抑制Diversus枸櫞酸菌，大腸桿菌，肺炎克雷伯菌，淋病奈瑟菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)，奇異變形桿菌，沙門菌屬，志賀菌和弧菌的繁殖，對不動桿菌屬、腸桿菌屬、摩氏摩根菌屬、普通變形桿菌、普羅威登菌屬、假單孢菌屬的多數(shù)菌株無抗菌作用。頭孢丙烯對厭氧菌中的黑色素類桿菌、艱難梭桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌具一定抑制作用，對多數(shù)脆弱桿菌株無抗菌作用。
國內(nèi)試驗已經(jīng)證明空腹口服頭孢丙烯片劑和混懸劑具生物等效。文獻(xiàn)報道，受試者空腹口服，約95%給藥量可被吸收。在健康者的平均血漿半衰期為1.3小時，穩(wěn)態(tài)分布容積約0.23L/kg?？偳宄屎湍I清除率分別為3mL/(min·kg)和2.3mL/(min·kg)左右。受試者空腹口服頭孢丙烯250mg、500mg或1g，平均血藥峰濃度分別為6.1，10.5和18.3mg/mL，服藥后1.5小時內(nèi)可達(dá)血藥峰濃度，尿回收率約為服藥量的60%。口服250mg、500mg和1g后最初4小時，尿中平均濃度分別為700mg/L、1000mg/L和2900mg/L。片劑或混懸劑與食物同服不影響核本品的吸收(AUC)和血藥峰濃度，但達(dá)峰時間可延長0.25小時至0.75小時。血漿蛋白結(jié)合率約為36%，當(dāng)血藥濃度在2～20mg/L范圍內(nèi)時，血漿蛋白結(jié)合率與血藥濃度變化無關(guān)。腎功能正常者口服劑量達(dá)1000mg，每8小時一次，連續(xù)10天，未見有藥物血漿蓄積現(xiàn)象。腎功能減退病人，根據(jù)其腎功能損害程度不同，頭孢丙烯血漿半衰期可延長至5.2小時;腎功能完全喪失患者，血漿半衰期可達(dá)5.9小時。血液透析時，半衰期縮短。腎功能明顯不全患者的頭孢丙烯排泄途徑尚不明確(見注意事項與用法用量)。在肝功能損害病人的血漿半衰期可增至2小時左右，但這種改變并不意味著肝功能損傷患者需調(diào)整劑量。老年人(>65歲)平均AUC相對于年輕成人約增高35%～60%，女性AUC較男性AUC高15%～20%。但頭孢丙烯藥代動力學(xué)在年齡、性別間差異不足以說明有調(diào)整劑量的必要。哺乳期婦女一次口服頭孢丙烯1克，可在乳汁中測得少量藥物(<服入量的0.3%)。24小時平均濃度為0.25～3.3mg/L。由于尚不明確本品對嬰兒的影響，故哺乳期婦女服用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。尚無有關(guān)頭孢丙烯的腦脊液中藥代動力學(xué)資料。
用于敏感菌所致的下列輕、中度感染：
1.上呼吸道感染化膿性鏈球菌性咽炎/扁桃體炎。注：通常治療和預(yù)防鏈球菌感染(包括預(yù)防風(fēng)濕熱)應(yīng)選擇肌內(nèi)注射青霉素。雖然頭孢丙烯一般可有效清除鼻咽部的化膿性鏈球菌，但目前尚無可供借鑒的頭孢丙烯預(yù)防繼發(fā)性風(fēng)濕熱的資料。(2)肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)性中耳炎。肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)性急性鼻竇炎。
2.下呼吸道感染由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)引起的急性支氣管炎繼發(fā)細(xì)菌感染和慢性支氣管炎急性發(fā)作。
3.皮膚和皮膚軟組織金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)青霉素酶菌株)和化膿性鏈球菌引起的非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染，但膿腫通常需行外科引流排膿。適當(dāng)時應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗以確定病原菌對頭孢丙烯的敏感性。
1.用藥前應(yīng)詢問患者是否有對本藥或其它頭孢菌素類藥、青霉素類藥的過敏史。用藥中如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停止用藥;對嚴(yán)重過敏反應(yīng)，需給予腎上腺素、抗組胺藥、升壓藥并采取吸氧、靜脈輸液及人工呼吸等措施。
2.因頭孢丙烯口服混懸液含有苯丙氨酸，患有苯丙酮尿癥的患者不宜服用本藥混懸液制劑。
3.由于血液透析可清除體內(nèi)部分頭孢丙烯，故血透患者應(yīng)在透析完畢后服用本藥。
4.治療期間如發(fā)生二重感染，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?。對用藥后所致的輕度假膜性腸炎，僅需停用藥物;而中至重度病例，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充蛋白，并用對耐藥菌有效的抗菌藥物治療。
5.藥物過量：對嚴(yán)重過量，尤其是腎功能不全患者，采用血液透析有助于清除本藥。
1.胃腸道：較多見食欲缺乏、惡心、嘔吐、噯氣、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀;偶見假膜性腸炎。
2.過敏反應(yīng)：表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、藥物熱等，多在開始治療后幾日內(nèi)出現(xiàn)，停藥后幾日內(nèi)可自行消失。兒童發(fā)生率比成人高。
3.血清病樣反應(yīng)：典型癥狀包括皮膚反應(yīng)和關(guān)節(jié)痛。
4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：少見頭痛、眩暈、活動增多、精神緊張、失眠;偶見神志混亂和嗜睡。
5.腎臟：少見血尿素氮和肌酸酐升高，也有出現(xiàn)蛋白尿、管型尿的報道。
6.肝臟：少見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高;偶見堿性磷酸酶和膽紅素升高;罕見膽汁淤積性黃疸。
7.血液：少見嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少及血紅蛋白降低等。
8.其它：少見尿布疹、二重感染、生殖器瘙癢和陰道炎。
對本品及其他頭孢菌素類過敏者禁用。
本品與青霉素類或頭霉素(cephamycin)有交叉過敏反應(yīng)，因此對青霉素類、青霉素衍生物、青霉胺及頭霉素過敏者慎用。
腎功能減退及肝功能損害者慎用，確診或疑有腎功能減退的患者在應(yīng)用本品時，應(yīng)嚴(yán)密觀察臨床癥狀并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z查。
有胃腸道疾病史者，特別是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎者慎用。
長期服用頭孢丙烯可致菌群失調(diào)，引發(fā)繼發(fā)性感染，如發(fā)生輕度假膜性腸炎，停藥即可，但對于中、重度假膜性腸炎患者，須對癥處理并給予對耐藥菌有效的抗菌藥物。
對實驗室檢查指標(biāo)的干擾：抗球蛋白 (Coombs)試驗可出現(xiàn)陽性;尿糖還原試驗[Benedict或Feling試劑或硫酸銅片狀試劑(Clinitest片)]可呈假陽性，但尿糖酶學(xué)試驗(如Tes，Tape尿糖試紙)不產(chǎn)生假陽性;高鐵氰化物血糖試驗可呈假陰性，但葡萄糖酶試驗法和抗壞血酸氧化酶試驗法不受影響; SGOT、SGPT、BUN及Cr可升高;本品不干擾用堿性苦味酸鹽法對血或尿中肌酐量的測定。
孕婦慎用。哺乳期婦女po，1 g，可在乳汁中測得少量(少于服用量的 0.3%)藥物，24小時平均濃度為0.25 ～3.3 mg/L。由于尚不明確本品對嬰兒的影響，故哺乳期婦女應(yīng)慎用。老年人(≥65歲)服用本品的平均藥一時曲線下面積(AUC)相對于年輕成人增高35%～60%。老年患者宜在醫(yī)師指導(dǎo)下根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量或用藥間隔。
呋塞米、依他尼酸、布美他尼等強(qiáng)利尿藥，卡氮芥、鏈佐星等抗腫瘤藥及氨基糖苷類抗生素等腎毒性藥物與頭孢丙烯合用有增加腎毒性的可能?？死S酸可增強(qiáng)本品對因產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對本品耐藥的革蘭陰性桿菌的抗菌活性。與丙磺舒合用可使本品的AUC 值增加一倍。嚴(yán)重過量應(yīng)用時，尤其是腎功能損傷患者，血液透析有助于清除本品。
化學(xué)性質(zhì)
Z-構(gòu)型：[121412-77-9]。從丙酮結(jié)晶，為半水合物，熔點(diǎn)218～220℃(分解)。UV最大吸收(Ph=7磷酸緩沖液)：228，279nm(ε12300，9800)。
E-構(gòu)型：[92676-86-3]。從甲醇得無色棱狀結(jié)晶，熔點(diǎn)23013(分解)。UV最大吸收(Ph=7磷酸緩沖液)：228，292nm(ε13000，16900)。
用途
對化膿性肺炎和無乳鏈球菌、對甲氧西林敏感的金葡菌作用強(qiáng)，對流感嗜血菌等也有抑制作用。用于敏感菌所引起的輕度到中度皮膚感染和呼吸道感染。
用途
第二代頭孢菌素類抗生素，具廣譜抗菌作用
生產(chǎn)方法
7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯(I)(107.8g，0.26mo1)(其制備參見YamanakaH，et a1．Jantibiotics，1985，38：1738--1751)和D-α-(N-叔丁氧羰基氨基)-α-(4-羥基苯基)乙酸(83.3g，0.312mo1)溶于1200ml干燥四氫呋喃，在5～10℃的攪拌下，加入N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(56g，0.273m01)。在室溫下攪拌1.5h后，濃縮至300ml。濃縮液用1L乙酸乙酯稀釋后，過濾除去形成的二環(huán)己基脲沉淀。濾液依次用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。濃縮至干得泡沫狀固體的化合物(Ⅱ)。無需提純，直接用于下步反應(yīng)。該化合物(Ⅱ)溶于1L丙酮，加入碘化鈉(195g，1.3mo1)，在室溫下攪拌30min后，濃縮至干。剩余物溶于2L乙酸乙酯，依次用硫代硫酸鈉水溶液、水和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。濃縮至1L后，冷至513，在攪拌下加入三苯基膦(88.6g，0.338mo1)，再在室溫下攪拌16h。過濾收集析出的沉淀，用冷乙酸乙酯和乙醚洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得232g化合物(Ⅲ)，收率88%，熔點(diǎn)170～180℃(分解)。
化合物(Ⅲ)(101．7g，0.1mo1)溶于2L氯仿，加入1L水和110ml(0.11rno1)1mol/L氫氧化鈉的溶液，搖晃5min。分出有機(jī)層，用水和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至500ml。冷卻，在攪拌下加入200ml 90%乙醛。加畢，在室溫下攪拌30min后，用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液用硅膠(Wako-gel C-200，1kg柱層析，氯仿和氯仿-甲醇(99：1)洗脫。收集含產(chǎn)物的組分，濃縮至干。由于剩余物中仍有小量的三苯膦氧化物，因而再次用硅膠(硅膠60，300g)柱層析，甲苯-乙酸乙酯(4：1)洗脫。流出液用TIC (硅膠，50%甲苯-乙酸乙酯)檢測。收集含產(chǎn)物的流出液，合并后濃縮至干。油狀剩余物用乙醚-異丙醚-正己烷浸漬，得20.5g化合物(Ⅳ)，收率31%，熔點(diǎn)120～130℃(分解)。
化合物(Ⅳ)(20g，0.03mo1)和60ml三氟乙酸在室溫下攪拌30min后，用500ml乙醚和500ml異丙醚稀釋。過濾收集沉淀，用乙醚洗后，溶于50m1甲醇。加入90ml lmol/L 2-乙基己酸鈉(SHE)的乙酸乙酯溶液，形成沉淀。過濾收集該沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得11.9g粗品頭孢羅齊，其中含有部分E異構(gòu)體。將該粗品溶于50ml 0.01mol/L磷酸緩沖液(Ph=7.2)-甲醇(85：15)溶液中，用6mol/L鹽酸調(diào)至Ph=6。用制備}/PIC(prepPAK-500/C18，System 500，水)層析，用含有15%甲醇的0.01mol/L磷酸緩沖液(Ph=7.2)洗脫。收集含頭孢羅齊的流出液4L，濃縮至2L。用稀鹽酸諷至Ph=3，用裝有Ll Diaion HP-20的柱子層析，先用6L水洗至流出液的Ph值為7，再用4L 30%甲醇水溶液洗脫。收集含產(chǎn)物的流出液(約2.5L)，在40℃以下，減壓濃縮至50ml，此過程伴隨著結(jié)晶性沉淀的析出。濃縮液在0℃放置2h后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用80%丙酮水溶液洗，再用丙酮洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得4.09g頭孢羅齊，熔點(diǎn)218～220℃(分解)。母液濃縮至10rnl，加入20ml丙酮，冰箱中放置過夜。過濾收集析出的結(jié)晶性沉淀，在五氧化二磷存在下真空干燥。得670mg第二份棱狀結(jié)晶的頭孢丙烯?？傆?.76g，收率40%。
頭孢丙烯
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