依托考昔性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
依托考昔(etoricoxib)是Merck公司研發(fā)的一種高選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制藥，化學(xué)名: 5-氯-6'-甲基-3-4-( 甲磺酰基)苯基］-2，3'-聯(lián)吡啶。依托考昔具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)即甲磺酰基，這個基團的引入不僅增加了藥物對COX-2的選擇性，而且，不會產(chǎn)生和磺胺類藥物的交叉過敏反應(yīng)。依托考昔于2002年首先在英國獲批上市，隨后上市的國家和地區(qū)包括歐盟、亞太、澳大利亞和拉丁美洲等，截至2013 年底，已在全球97個國家獲批上市，廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎( osteoarthritis，OA) 、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、慢性下腰背疼痛、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性痛經(jīng)和術(shù)后疼痛等多個疾病的治療。依托考昔在我國臺灣和香港地區(qū)也均已上市，2008年在中國大陸上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)證是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和OA，2014 年下半年獲批原發(fā)性痛經(jīng)適應(yīng)證。
依托考昔作為一款COX-2抑制劑，與傳統(tǒng)的非甾體類消炎藥（NSAIDS）相比，前者可使胃腸道消化性潰瘍、穿孔、出血的發(fā)生風(fēng)險降低，且無磺胺基團，對磺胺過敏病人具有更高的安全性，《中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》、《美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)診治指南（2012年版）》、《中國痛風(fēng)診療指南均推薦使用（2016年版）》均推薦使用。
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依托考昔是一種非甾體抗炎藥，在動物模型中它具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。在臨床劑量范圍之內(nèi)或更高劑量下，是具有口服活性的、選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑。目前已確認了環(huán)氧化酶的兩種亞型：環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）。COX-1參與前列腺素介導(dǎo)的正常生理功能，如胃粘膜細胞保護和血小板凝集等。非選擇性非甾體抗炎藥抑制了COX-1的產(chǎn)生，因此可引起胃粘膜損傷和血小板聚集作用減弱。COX-2主要參與前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素可引起疼痛、炎癥和發(fā)熱等。依托考昔是選擇性的環(huán)氧化酶－2的抑制劑，可減輕這些癥狀和體征，降低胃腸道副作用且不影響血小板的功能。
吸收：口服吸收良好.平均口服生物利用度接近100%,在成人空腹口服120mg每日1次直至達到穩(wěn)態(tài)時，在給藥約1小時后出現(xiàn)血漿峰值濃度。本品的藥代動力學(xué)在臨床劑量范圍呈線性。
分布：在0.05-5mcg/ml的濃度范圍內(nèi)，92%與人類血漿蛋白結(jié)合。在人體，穩(wěn)態(tài)時的分布容積約為120升?？赏ㄟ^大鼠和兔的胎盤,以及大鼠的血腦屏障。
代謝：代謝完全，尿中原形藥物的含量不足1%。主要代謝途徑是由細胞色素P450(CYP)酶催化，形成6-羧酸衍生物。
清除：在健康個體中，靜脈給予放射標(biāo)記的依托考昔，70%的放射活性可在尿中檢出，20%的放射活性在糞便中可檢出，多數(shù)以代謝產(chǎn)物的形式存在，只有不足2%藥物以原形排出體外。
華法林：長期使用華法林治療穩(wěn)定的患者，應(yīng)用本品每日120mg凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）約增高13%。
利福平：利福平是肝代謝的強誘導(dǎo)劑，本品與之合用可使本品血漿曲線下面積（AUC）降低65%。當(dāng)本品與利福平合用時應(yīng)考慮到其相互作。
氨甲蝶呤：當(dāng)本品使用劑量大于90mg/日并與氨甲蝶呤合用時，應(yīng)考慮監(jiān)測氨甲蝶呤相關(guān)的毒性反應(yīng)。
利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II拮抗劑（AIIAs）：非甾體抗炎藥包括環(huán)氧化酶－2 選擇性抑制劑可以降低利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II拮抗劑的降壓效應(yīng)。
鋰鹽：非選擇性非甾體抗炎藥和環(huán)氧化酶－2選擇性抑制劑可升高鋰鹽的血漿水平。
阿司匹林：本品可以與預(yù)防心血管事件的小劑量阿司匹林同時應(yīng)用。然而與小劑量阿司匹林合用時，胃腸道潰瘍或其它并發(fā)癥發(fā)生率比單獨使用本品增加。
口服避孕藥：在選擇合適的口服避孕藥與本品同時服用時，需考慮到EE濃度的升高。EE濃度的升高會增加口服避孕藥相關(guān)不良事件（如女性發(fā)生靜脈血栓性栓塞的危險）的發(fā)生率。
其它：抗酸劑和酮康唑（CYP3A4強抑制劑）對本品的藥代動力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。
1、治療OA：本品與塞來昔布、布洛芬的療效相當(dāng)，與大劑量雙氯芬酸和萘普生療效相似。
2、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：本品120mg/d,可快速、有效緩解疼痛,與治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的金標(biāo)準(zhǔn)藥物吲哚美辛相比同樣有效,且依托考昔耐受性更好,藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率較吲哚美辛更低。
3、強直性脊柱炎：依托考昔與萘普生每天2次療效相似,依托考昔在改善夜間痛、炎癥、功能和靈活性等次要終點方面的效果更顯著。
4、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：大規(guī)模、對照臨床試驗結(jié)果顯示,依托考昔每天1次相比萘普生每天2次療效更優(yōu),且患者耐受性好。
5、骨關(guān)節(jié)炎：本品1次/天與塞來昔布1次/天、布洛芬3次/天同樣有效；且其1次/天與大劑量雙氯芬酸(3次/天)和萘普生(3次/天)療效相似。
6、牙科術(shù)后疼痛：與對乙酰氨基酚/可待因及羥考酮/對乙酰氨基酚相比,服用依托考昔,每天1次患者獲得的疼痛緩解作用更佳。
7、慢性腰背痛：比較本品與安慰藥治療慢性腰背痛12周的療效,結(jié)果本品的臨床療效顯著優(yōu)于安慰藥,治療1周顯效,4周時效果明顯,持續(xù)效果超過3個月。
8、控制甲狀腺術(shù)后晚期疼痛：甲狀腺手術(shù)患者術(shù)前1 h口服依托考昔,術(shù)后6～12 h患者口服氨酚羥考酮的變少。
本品與雙氯芬酸相比,血栓性心血管事件發(fā)生率差異無顯著性,而依托考昔組臨床確診的胃腸穿孔、潰瘍、出血累計發(fā)生率顯著低于雙氯芬酸組。胃腸道不良事件發(fā)生率比雙氯芬酸鈉降低50%。用藥過程中消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛或腹部不適、腹瀉)、胸悶及踝關(guān)節(jié)水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。依托考昔胃腸道反應(yīng)低,與其他選擇性COX-2抑制藥相似,禁用于缺血性心臟病和卒中患者,有心臟病危險因素的患者使用時謹(jǐn)慎。
依托考昔
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