9007-12-9
中文名稱
降鈣素
CAS
9007-12-9
分子式
C145H240N44O48S2
分子量
3431.85
MOL 文件
9007-12-9.mol
更新日期
2024/01/15 17:59:45
9007-12-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
密鈣息降鈣素
甲狀腺激素
英文別名
SALMONC06865
calcitar
calcitrin
CALCITONIN
calcimar(salmon)
thyrocalcitionin
CALCITONIN (SALMON I)
THYROCALCITONIN SALMON
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2
所屬類(lèi)別
生物化學(xué)品: 多肽及蛋白質(zhì)類(lèi): 其他激素和活性肽物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀本品是由豬甲狀腺、鰻類(lèi)心臟等提取或人工合成的32個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽，N末端為半胱氨酸，與7位的半胱氨酸間形成一個(gè)二硫鍵，C末端為脯氨酰胺。白色粉末或類(lèi)白色粉末，溶于水和堿液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿和乙醚，難溶于無(wú)機(jī)酸溶液。可被胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、多酚氧化酶、過(guò)氧化氫氧化、光氧化及N-溴代琥珀酰亞胺破壞其活力。
儲(chǔ)存條件−20°C
溶解度0.05 M acetic acid: 1 mg/mL, clear, colorless
形態(tài)powder
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
用于骨質(zhì)疏松伴有骨疼、高鈣血癥及其危象、繼發(fā)于乳腺、肺、腎及其他惡性腫瘤引起的腫瘤性骨質(zhì)溶解、變形性骨炎、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良疾病、急性胰腺炎等。不良反應(yīng)和禁忌：惡心，偶見(jiàn)嘔吐、輕微面部潮紅伴有熱感。罕見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。
安全數(shù)據(jù)
安全說(shuō)明22-24/25
WGK Germany3
RTECS號(hào)EV8000000
F3-10
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)9007-12-9(Hazardous Substances Data)
制備方法
方法1
豬降鈣素制造樣品處理、分離 將豬甲狀腺絞碎，丙酮脫脂成甲狀腺粉，加0.1 mol/L鹽酸1540 L，60℃攪拌1h，加水1620 L，攪拌1h，離心，沉淀用水洗，合并上清液和洗液再攪拌2h離心。在上清液中加入15L(異戊醇)：(乙酸)：(水)=20：32：48(體積比)的混合液攪勻，在50℃時(shí)，用硅藻土助濾。
豬甲狀腺[丙酮]→甲狀腺粉[HCl, 水]→[60℃]上清液[異戊醇，HAc]→[50℃]沉淀
離心、過(guò)柱、無(wú)菌灌封 將沉淀溶于0.3mol/L氯化鈉8L，用HCl調(diào) pH 2.5，離心，將濾液用10倍水稀釋?zhuān)^(guò)柱，柱用0.02 mol/L乙酸緩沖液平衡，收集含有降鈣素的溶液，凍干即得粉末。無(wú)菌灌封得成品。
沉淀[NaCl,HCl]→[pH2.5]離心液[CM-Cellulose柱]→[60℃]溶液[凍干]→成品
鰻降鈣素制造
將3kg鰻心臟或心包膜，用丙酮(含0.6g EDTA)于5℃浸泡5h，脫水后在15L氯仿中于5℃浸泡5h，再用丙酮浸泡三次，自然干燥得干物質(zhì)。
鰻心臟或心包膜[丙酮，氯仿]→[5℃; 5h]干物質(zhì)
將干物質(zhì)用正丁醇(7.5%)、乙酸(15%)、水在50℃提取24 h，提取液加冷丙酮，沉淀析出。過(guò)夜，加0.1 mol/L鹽酸溶解，經(jīng)SephadexG-25、Sp-SephadexG-25過(guò)濾。濾液用Amicon UM-2濾膜過(guò)濾，濃縮，再經(jīng)SephadexG-50、CMC、SephadexG-50柱層析，即得成品。
干物質(zhì)[正丁醇、乙酸、水]→[50℃提取24h]提取液[冷丙酮]→沉淀[鹽酸、柱層析]→鰻降鈣素
常見(jiàn)問(wèn)題列表
肽類(lèi)激素
降鈣素是由甲狀腺C-細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素。人的C-細(xì)胞處于甲狀腺濾泡旁，稱為濾泡旁細(xì)胞。C-細(xì)胞內(nèi)貯存的激素量較多，即使沒(méi)有新的激素合成，貯存的降鈣素也足夠維持很多小時(shí)的正常分泌。目前已分離出來(lái)的各種動(dòng)物的降鈣素都是由32個(gè)氨基酸殘基所組成的多肽。在分子中N-末端第1與第7個(gè)氨基酸之間都有雙硫鍵，而C-末端則都是脯氨酸酰胺。為了保持降鈣素的全部生物活性，全部32個(gè)氨基酸都是必須的。在哺乳動(dòng)物體上測(cè)試表明豬、牛和人的降鈣素具有相似的生物活性，而鮭的降鈣素的活性比人的強(qiáng)20～40倍。人降鈣素是一個(gè)單鏈32個(gè)氨基酸的多肽，分子量約3500。降鈣素在合成過(guò)程中，先形成一分子量為15000的前體物，繼而脫去一段氨基酸，成為分子量為13000的降鈣素原。具活性的降鈣素為單體，從甲狀腺髓樣癌也能分離出降鈣素的雙體。正常人、甲狀腺髓樣癌、慢性腎功能衰竭病人血漿中降鈣素為異質(zhì)性的，最少有5種形式，其分子量與降鈣素單體相等或更大。
圖1為人降鈣素的氨基酸順序
來(lái)源
降鈣素系由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的含有32個(gè)氨基酸的多肽激素。本品分別提取自鮭魚(yú)、豬、牛、羊和人。由于來(lái)源不同，各提取物的氨基酸順序也不相同。其中以鮭魚(yú)降鈣素活性最高，作用較豬或人降鈣素高20～40倍?，F(xiàn)已有人工合成的鮭魚(yú)降鈣素和人降鈣素。以上信息由Chemicalbook的彤彤編輯整理
性狀
鮭降鈣素為白色或類(lèi)白色粉末。溶于水和氫氧化鈉溶液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿和乙醚，略溶于礦酸溶液。發(fā)現(xiàn)歷史
加拿大生理學(xué)家Copp于1961年提出，哺乳動(dòng)物有一種降血鈣的激素，最初認(rèn)為它來(lái)自甲狀旁腺，后很快證實(shí)，它來(lái)自甲狀腺C細(xì)胞，并命名為降鈣素。人降鈣素是由32個(gè)氨基酸組成的多肽，其他種屬的降鈣素組成5種降鈣素，有相同之處，又有不同點(diǎn)。化學(xué)結(jié)構(gòu)的共同點(diǎn)是1位和7位之間有二巰鍵相連結(jié)，都由3個(gè)氨基酸組成，其羧基端是脯氨酸。降鈣素、PTH和VD是調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝、骨組織更新的三大重要激素。降鈣素和PTH相互拮抗，和血鈣相互呈負(fù)反饋性調(diào)節(jié)。降鈣素的測(cè)定對(duì)起源于甲狀腺C細(xì)胞的甲狀腺髓樣癌及異位分泌的支氣管肺癌的早期診斷有重要價(jià)值。降鈣素的制劑如密鈣息、益鈣寧對(duì)骨質(zhì)疏松的防治效果是肯定的，它們對(duì)骨質(zhì)疏松的骨痛及晚期癌腫的轉(zhuǎn)移性疼痛均有明顯的中樞性止痛療效。降鈣素的作用與用途
降鈣素的作用主要是通過(guò)對(duì)骨骼、胃腸道和腎臟的調(diào)節(jié)使血鈣降低。①對(duì)骨骼的作用：能抑制骨骼中破骨細(xì)胞的溶骨作用，抑制骨鈣再吸收而防止骨骼破壞。由于抑制骨骼溶解，因而使過(guò)度增高的血鈣下降。還可抑制骨鹽的溶解和轉(zhuǎn)移，抑制骨質(zhì)分解，提高骨的更新率，增加尿鈣、尿磷的排泄，引起低鈣血癥或低磷血癥，在體內(nèi)降低血鈣很短暫。本品還能對(duì)抗甲狀旁腺激素對(duì)骨骼的作用。
②對(duì)胃腸道的作用：可抑制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)鈣，抑制胃酸、胃泌素和胰島素的分泌。其他還可抑制促甲狀腺激素、黃體生成激素和生長(zhǎng)激素的分泌。
③對(duì)腎臟的作用：通過(guò)減少腎小管重吸收，使尿鈣、磷、鈉排出量增加，但不會(huì)使血鈣降至正常范圍以下，對(duì)鉀和氫離子的影響很小。
臨床上降鈣素可用治療于變形性骨炎 (Paget病)、老年性骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥及高磷酸血癥等。
對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療
降鈣素對(duì)破骨組織細(xì)胞有急性抑制作用，能減少體內(nèi)鈣由骨向血中的遷移量。骨轉(zhuǎn)化率增高的病人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物，注射降鈣素后血漿鈣明顯下降，但骨轉(zhuǎn)化率正常的成人則無(wú)上述反應(yīng)。魚(yú)降鈣素增加尿中鈉、鈣和磷的排泄，但人降鈣素的上述作用輕微。降鈣素的主要作用是在“鈣應(yīng)激期”，如兒童生長(zhǎng)期、婦女妊娠期、哺乳期等。在此期間，血清降鈣素明顯升高，起到促進(jìn)骨骼發(fā)育和保護(hù)骨骼的作用。婦女絕經(jīng)后骨丟失增加，相關(guān)的現(xiàn)象是血鈣和血降鈣素水平降低，應(yīng)用降鈣素治療可減輕這種骨的不斷丟失。降鈣素除可抑制骨吸收外，對(duì)許多骨代謝疾病所引起的骨痛癥狀也有很好的療效，但目前對(duì)其作用機(jī)制尚不完全明了。降鈣素缺乏癥
降鈣素缺乏癥指血漿中降鈣素濃度明顯低下，甚至完全缺如，可見(jiàn)于甲狀腺發(fā)育不全或甲狀腺全切后，臨床上最常見(jiàn)的降鈣素缺乏見(jiàn)于各種原因引起的甲狀腺炎，尤其是慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎甲狀腺的C細(xì)胞受累時(shí)。由于鈣清除率緩慢性增加，降鈣素缺乏時(shí)，常無(wú)高血鈣的出現(xiàn)，這意味著機(jī)體十分容易適應(yīng)降鈣素缺乏癥所產(chǎn)生的變化。異位分泌的降鈣素樣物質(zhì)調(diào)節(jié)鈣的作用不甚明顯。由于降鈣素能有力地抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降鈣素缺乏可加速骨丟失，婦女降鈣素濃度低于男性，這也是更年期后骨質(zhì)疏松的原因之一。降鈣素測(cè)定
降鈣素的合成和分泌，受血鈣濃度控制。它和甲狀旁腺激素共同調(diào)節(jié)鈣磷代謝。此外，胰高血糖素、胃腸道激素、去甲腎上腺素等也能促進(jìn)降鈣素分泌。測(cè)定血清降鈣素含量變化主要用于研究甲狀腺與甲狀旁腺功能和鈣磷代謝。測(cè)定方法有： ①生物法：此法只適用于甲狀腺髓樣癌患者血漿中降鈣素含量的測(cè)定，對(duì)正常人，因血漿中降鈣素含量極微，不能用此法直接測(cè)得;②放射免疫分析法： 將血清、尿液或組織抽提液稀釋至適當(dāng)濃度后，加入一定量的放射性核素標(biāo)記的降鈣素和抗血清進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。然后用一定方法將游離的核素標(biāo)記降鈣素和同抗體結(jié)合的標(biāo)記降鈣素分開(kāi)，進(jìn)行核素計(jì)數(shù)測(cè)定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線可算出降鈣素的含量。當(dāng)降鈣素濃度在33～160ng/ml時(shí)，放射免疫分析法結(jié)果與Tashjian生物法測(cè)定所得結(jié)果一致；但當(dāng)濃度超過(guò)160ng/ml時(shí)，則生物法測(cè)定的結(jié)果偏高。血清降鈣素正常值為10～380pg/ml;80%正常人<100pg/ml*，未經(jīng)濃縮的尿液低于1.0ng/ml。早期或替代期的甲狀腺髓樣癌患者，血清降鈣素濃度低于0.1～1.0ng/ml;靜脈鈣灌注后，可上升至1.0ng/ml以上;已有臨床癥狀者，血清降鈣素有規(guī)則地升高，經(jīng)常在10～100ng/ml以上，同時(shí)尿降鈣素也可上升至300ng/ml。血中降鈣素濃度與腫瘤大小有關(guān)，并能簡(jiǎn)單而有效地估計(jì)治療效果。此外，某些疾病如Zollinger-Ellison綜合征和類(lèi)癌瘤等，血清降鈣素也略有增高。
降解滅活
降鈣素主要在腎中降解，正常時(shí)，尿中測(cè)不到降鈣素單體。人降鈣素的半壽期為10分鐘。降鈣素使血鈣與血磷的比值降低，這是由于降鈣素抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，使骨的吸收抑制，尿羥脯氨酸的排泄減少，同時(shí)腎小管對(duì)鈣和磷的重吸收減少。此外，鈉、鉀、鎂的重吸收也減少。降鈣素較大劑量還可減少胃泌素和胃酸的分泌，增加小腸鈉、鉀、氯化物和水分的分泌，嚴(yán)重高降鈣素血癥可引起分泌性腹瀉。人血漿中降鈣素的濃度非常低，為10～50ng/L，但其他動(dòng)物如豬、牛、雞、魚(yú)等則高得多，約為人的10至幾千倍。血循環(huán)中的降鈣素大部分與血漿中的蛋白質(zhì)如免疫球蛋白、α2脂蛋白和清蛋白等結(jié)合。
對(duì)鈣磷代謝的影響
降鈣素的靶器官主要是骨胳、腎臟和小腸。降鈣素主要抑制骨胳中骨鹽的溶解，使骨胳中鈣的釋出減少，而骨胳對(duì)血鈣的攝取仍在進(jìn)行，因而血鈣降低。此外，降鈣素還可抑制腎近曲小管對(duì)磷和鈣的重吸收，使尿磷和鈣排泄增加。降鈣素在生理劑量時(shí)又可抑制小腸中鈣的吸收(但大劑量時(shí)反促進(jìn)小腸中鈣的吸收)。這些作用的結(jié)果均幫助使血鈣降低。對(duì)其他電解質(zhì)的影響
降鈣素在生理濃度時(shí)有明顯的促進(jìn)尿Na排泄的作用，因此可以使體液容量減少，起著與醛固酮拮抗的作用。此外，并可使尿鎂排泄增加; 對(duì)尿K的排泄也有較弱的促進(jìn)作用。
圖2為降鈣素和甲狀旁腺素對(duì)尿中電解質(zhì)排泄的影響(人)
注意事項(xiàng)
降鈣素對(duì)變形性骨病及其他骨質(zhì)周轉(zhuǎn)增加之慢性疾病，需幾個(gè)月或甚至幾年的治療時(shí)間。血清堿性磷酸酶和尿羥脯氨酸排泌顯著下降，通?？山抵琳Ｋ剑姨弁纯赏耆徑?。偶見(jiàn)降低后再升高，此時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)，決定是否繼續(xù)治療。如果停藥，異常的骨代謝在1～2月后可能復(fù)發(fā)，需要重新使用密鈣息治療。長(zhǎng)期使用本藥可出現(xiàn)抗體，但通常并不影響藥物的臨床療效，長(zhǎng)期使用亦可見(jiàn)藥物失效(“脫逸現(xiàn)象”)，這可能是結(jié)合部位飽和所致，而與抗體產(chǎn)生無(wú)關(guān)，停止用藥后，降鈣素的治療反應(yīng)可恢復(fù)。慢性鼻炎可增加鼻內(nèi)使用本藥的生物利用度，故慢性鼻炎患者應(yīng)慎用。