85008-71-5
85008-71-5 結(jié)構(gòu)式
常見問題列表
概述
丹曲林，英文名Dantrolene，由dan（hydantoin derivative，乙內(nèi)酰脲衍生物）+tro（nitrofurantoin，呋喃妥因）+olene構(gòu)成，化學(xué)式為1 [ [ [ 5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]亞甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮，是一種細胞內(nèi)肌肉松弛劑。發(fā)現(xiàn)歷程
丹曲林最早于1967年由Snyder等人合成。在給老鼠服用后發(fā)現(xiàn)，盡管第二天早晨老鼠的呼吸、瞳孔反射和血壓等都是正常的，但是老鼠卻癱瘓了！持續(xù)幾天后，又發(fā)現(xiàn)這些老鼠的腹部出現(xiàn)了左右搖擺的現(xiàn)象。這時候大家才意識到，人們可能發(fā)現(xiàn)了一種肌肉松弛劑，但是作用機理一直搞不清楚。同年，一位有名的骨骼肌生理學(xué)和藥理學(xué)專家Keith Ellis才應(yīng)邀開展相關(guān)的研究，之后在老鼠、貓和狗等動物身上做了大量的研究工作，并建立了經(jīng)典的肌肉松弛機理模型，發(fā)表了大量科學(xué)論文。1973年的某一天，Ellis收到了一封來自Lauren Christian的信，兩人交流了許多Lauren Christian“喂豬”時碰到了許多怪事，尤其是觀察到他養(yǎng)的豬會出現(xiàn)惡性高熱（Malignant Hyperthermia，MH）的怪病。Ellis立即意識到，他研究的丹曲林有可能對這種怪病有效。于是給5位或6位研究者寫了信，但是只有南非的Gaisford Harrison回信。當?shù)で謽悠芳乃偷侥戏呛螅?頭換上惡性高熱的Landrace豬（長白豬，一個豬的類型）身上注射了丹曲林，有7頭存活了下來！這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在了British Journal of Anaesthesia雜志上。
直到1976年，Dr. Ralph White和Dr. Mary Kolb等人將丹曲林應(yīng)用在了麻醉科的臨床研究中，當時有65家機構(gòu)參與，供收治了11名患者，并全部成功治愈。最終，在1979年8月，美國藥品監(jiān)管機構(gòu)（FDA）批準丹曲林用于惡性高熱的治療。目前上市的丹曲林鈉制劑包括DANTRIUM和RYANODEX，前者是凍干粉針劑，含有20mg丹曲林鈉（丹曲林的鈉鹽），后者是注射用混懸劑，含有250mg丹曲林鈉。后者較前者臨床使用時配制更方便，給藥劑量和速度可以更快。
什么是惡性高熱？
惡性高熱（Malignant Hyperthermia，MH）最早是在1960年由Denborough發(fā)現(xiàn)，直到1968年，MH的機理仍然是個謎。MH是臨床麻醉所致嚴重并發(fā)癥，可能發(fā)生在麻醉過程中的任何時候，甚至是幾個小時之后，也被稱為惡性發(fā)熱、麻醉發(fā)熱。麻醉過程中，每20000~100000人就有1人可能出現(xiàn)MH，兒童的發(fā)生率為1/15000，成人則為1/50000。MH的發(fā)生十分致命，而且發(fā)病迅速，早期診斷和特殊治療尤為重要。作用機制
丹曲林拮抗利阿諾定受體利阿諾定受體是表達在肌漿網(wǎng)表面的釋放細胞內(nèi)鈣離子的通道
利阿諾定受體受鈣離子依賴性蛋白(鈣調(diào)素)調(diào)節(jié)
三種不同的利阿諾定受體亞型已經(jīng)在哺乳動物組織中確認
它們在特殊的部位表達:三種亞型都可發(fā)現(xiàn)在大腦，但是亞型1主要存在骨骼肌，亞型2主要存在心肌，亞型3小量存在于多種組織包括大腦和平滑肌組織。
丹曲林直接作用于亞型1和亞型3受體，降低由鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的鈣通道活性，從而降低鈣離子敏感通道的激活。
丹曲林不抑制亞型2受體，這種偶然的選擇性也解釋了為什么丹曲林對心臟沒有負性肌力作用。
丹曲林結(jié)合腦中的利阿諾定受體也許可以防護神經(jīng)元細胞對鈣離子的穩(wěn)定性。
丹曲林近來用于細胞和動物模型的研究，用來降低由于缺血、癲癇、脊髓損傷等多種形式造成的神經(jīng)元死亡。
用途
丹曲林的出現(xiàn)，對于惡性高熱的治療有著劃時代的意義，將死亡率從80%降低到了7%左右，成為惡性高熱唯一有效的治療藥物。丹曲林的意義
丹曲林的出現(xiàn)，對于惡性高熱的治療有著劃時代的意義，將死亡率從80%降低到了7%左右，成為惡性高熱唯一有效的治療藥物。國外發(fā)達國家已將丹曲林作為醫(yī)院手術(shù)室的必備搶救藥物，制定了明確的搶救流程和定期培訓(xùn)計劃。在美國，醫(yī)院如不具備上述條件，醫(yī)療保險公司將拒付患者費用。目前，在中國大陸，MH發(fā)病率有逐漸增加的趨勢，但是丹曲林鈉注射劑還未批準上市，醫(yī)院和患者無藥可用。