56518-41-3
56518-41-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
溴烯尿苷溴烯尿甙
布羅地莫
溴莫普林
化合物 T19858
5-(3,5-二甲氧基-4-溴芐基)-2,4-二氨基嘧啶
5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺
英文別名
HypriMUnitriM
Ro-10-5970
Bromodiprim
Bromidoprim
brodimoprim
bromdimoprim
Hyprim：Unitrim
Brodimoprim USP/EP/BP
Benzenesulfonicacid,8-(bromomethyl)-
所屬類別
藥物: 抗病源性微生物藥: 其它抗菌藥物物理化學性質(zhì)
外觀性狀從甲醇結(jié)晶，熔點225～228℃。pKa 7.15。
熔點225-228°
儲存條件Amber Vial, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度可溶于DMSO（少量）、甲醇（少量）
酸度系數(shù)(pKa)7.15(at 25℃)
形態(tài)固體
顏色白色至淡黃色
穩(wěn)定性感光
制備方法
方法1
4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，然后還原為4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。再和3-甲氧基丙腈縮合，得化合物(IV)。然后和碳酸胍環(huán)合，得到溴莫普林。常見問題列表
背景及概述
溴莫普林（brodimoprim，BMP）是由瑞士Helsinn公司研制開發(fā)的一種新的甲氧芐氨嘧，系通過將甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）分子結(jié)構(gòu)苯環(huán)的4位甲氧基取代為Br而形成的新芐基嘧啶類抗菌藥，1993年已在國外上市，商品名為 Hyprim。溴莫普林抗菌機制與TMP相似，但抗菌譜比TMP廣，在治療濃度內(nèi)的毒性比TMP低。BMP的良好療效與其藥代動力學的特性相關(guān)。BMP 消除半衰期長（約34 h），親脂性高，口服生物利用度為90 %，組織穿透性好，分布容積大。臨床研究表明，其對由G+菌、G-菌引起的呼吸道感染療效優(yōu)于氨芐西林、阿莫西林、強力霉素、紅霉素、羅西霉素、頭孢菌素Ⅳ、頭孢拉定等，尤其對細菌性咽喉炎、扁桃體炎、急性鼻竇炎、中耳炎和支氣管炎好，且腹瀉的副作用低; 也用于胃腸道和尿路感染。每日只服1次，兒童可服用，是一種很有價值的抗菌藥。BMP對引起呼吸道感染的病原菌肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌、大腸桿菌等有很強的體外抗菌活性。BMP單用或與氨苯砜（DDS）聯(lián)用對麻風分枝桿菌有顯著抗菌活性。單用或與其他抗菌藥（羧芐西林、慶大霉素、環(huán)丙沙星、利福平）聯(lián)用，對腸球菌也有很好的抗菌活性。藥品概況
通用名稱：溴莫普林英文名稱：Brodimoprin；Clafalix；Hyprim；BMP
別名：溴烯尿苷; 溴烯尿甙
化學名： 5-(3,5-二甲氧基-4-溴芐基)-2,4-二氨基嘧啶
Cas No：56518-41-3
分子量：339.1878
分子式：C13H15BrN4O2
結(jié)構(gòu)式：
藥理作用
對由G+菌、G-菌引起的呼吸道感染療效優(yōu)于氨芐西林、阿莫西林、強力霉素、紅霉素、羅西霉素、頭孢菌素Ⅳ、頭孢拉定等，尤其對細菌性咽喉炎、扁桃體炎、急性鼻竇炎、中耳炎和支氣管炎好，且腹瀉的副作用低；也用于胃腸道和尿路感染。毒性研究
大鼠連續(xù)6周灌胃給予溴莫普林劑量為30、100、250mg/kg/d，觀察動物一般 狀況、體重增長及血液生化指標，并解剖進行病理檢查。結(jié)果顯示溴莫普林 劑量為 30和100 mg/kg/d，動物一般狀況、體重增長及血液、生化指標等指標未見異常；大 劑量組（250mg/kg/d），動 物一般狀況欠佳，表現(xiàn)為流涎、鼻有 咖啡樣分泌物、體重增長緩慢等；生化指標顯示，給藥6周時，GOT、AKP、Bil三項指標與空白對照組比較明顯增高，肝、胸腺和腦組織的臟器系數(shù)略有提 高，而睪丸重量有所降低，病 理組織學表明，該組動物出現(xiàn)肝細胞腫脹或水樣變性；脾小體萎縮或灶性壞死，肺內(nèi)出現(xiàn)突變區(qū)或肺組織缺血；該組與100 mg/kg/d組中均有部分雄性大鼠睪丸病理呈現(xiàn)曲精管生殖細胞有不同程度的減 少。以上各癥異常指標于恢復期2周結(jié)束時均有好轉(zhuǎn)或消失。因此，溴莫普林的中毒劑量為250mg/kg/d，其安全無毒劑量為30mg/kg/d。合成路線
方法1：以4-溴-3,5-二羥基苯甲酸一水化合物（2）為起始原料，經(jīng)甲基化-酯化、酰肼化、改進的McFadyen-Stevens反應、Knoevenagel 縮合，再與鹽酸胍環(huán)合制備溴莫普林（1），總收率 35.2 %，此反應路線反應條件溫和，后處理簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。制備工藝路線見圖： 
方法2：以 3, 5-二羥基苯甲酸（2）為起始原料，經(jīng)溴化、甲基化、酰氯化、還原、縮合、環(huán)合合成了（1），總收率 40 %，制備工藝路線見圖：
方法3：以 3, 5- 二羥基苯甲酸為起始原料 ,合成了二氫葉酸 還原酶抑制劑溴莫普林，具體反應過程如下：
藥代動力學
與甲氧芐啶（TMP）相比，BM P 具有更好的組織滲透性，用7.5 mg/L培養(yǎng) 30 min 后，BMP在人體多形核白細胞（PM Ns）的胞內(nèi)/外濃度比率（CIE）為74.43 ±12.35（TMP 為20.97 ±6.61）。BM P 的胞內(nèi)吸收不受溫度、2,4 -二硝基苯酚或 KF的影響，且隨介質(zhì) pH 值的提高而提高，但在甲醛殺死的PMNs內(nèi)降低。BMP從吞噬細胞中的主動釋放快（5 min 后46 %），BMP的脂溶性約為TMP 的3 倍，BMP 不降低吞噬細胞的噬菌作用或殺菌活性，也不影響其氧化裂解的能力。濃度為7.5 mg/L被認為是口服BMP 在血清中的最高濃度，該濃度下穿透進入PMNs 的藥物量能保持其抗菌活性而不影響PMNs的機能。單劑服BMP 15 0、600 mg后，Cmax 分別為1.48、5.88 mg/L ，平均t1/ 2 33.8 h，分布容積1.45 L/kg，全身平均清除率為0.0371 L/min，給藥量的7 %，于給藥后 3 d 內(nèi)自尿中排出。 劑量給藥（d1200 mg，后5d 100 mg/d），5 d后Cmax 為 3.2 mg/ L，Cmin為2.0 mg/L，t1/ 2 為41.7 h，6d 后分布容積為1.45 L/ kg。另據(jù)報道，單劑服 400 mg BMP后，血清和皮膚水皰液的Cmax分別為3.2 ± 1.0mg/L和1.0 ± 0.2mg/ L，t 1/2分別為25.9 ± 2.2h和42.4 ±6.5h。皮膚水皰液的A UC0-∞值為血清AUC0-∞的73 %，24 h 內(nèi)尿中以原藥排出給藥量的3.4%。
臨床應用
1. 上呼吸道感染：用于急性咽炎、 扁桃體炎、 急性中耳炎、 急性竇炎。 BMP對大多數(shù)常見的引起中耳炎和竇炎的病原菌具有體外活性，在組織、呼吸道粘膜及中耳分泌物的藥物濃度遠高于其MIC值，體外MIC值與感染部位藥物濃度的比率明顯高于常用的其他抗菌藥。兒童急性中耳炎：BMP po, qd（首劑量10mg/kg，后為5 mg/kg），其療效優(yōu) 于氨芐西林（1000 mg/kg）、紅霉素（50mg/ kg）及頭孢氨芐（6.7～35.7 mg/kg，2～6 次/d），相當于阿莫西林（25～75 mg/ kg）及頭孢拉定（1000 mg/kg），療程7～11d，治愈及好轉(zhuǎn)率為94 %，對照藥為84 %，耐受性與對照藥相當。
成人急性竇炎：BMP po,qd（首劑量400mg，后200 mg），其療效優(yōu)于阿莫西林（750mg，tid），相當于羅西霉素（500 mg，bid），治愈及好轉(zhuǎn)率為94 %，對照藥為93 %，療程7～12d，耐受性及安全性與對照藥相當。
2. 下呼吸道感染：用于急性支氣管炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作。BMP對 大多數(shù)常見的下呼吸道感染病原菌具體外活性，尤其對慢性支氣管炎的急性發(fā)作有顯著療效，且用藥不受食物影響，對肺組織、支氣管粘膜及分泌物有良好的組織滲透性。
3. 尿道感染：對照試驗表明，BMP qd（首劑量400 mg，后 200 mg）與諾氟沙星bid（400mg）治療尿道感染療效相當。尿道感染的患者（103例用BMP， 100 例用諾氟沙星），治療3d 后，BMP 組99 例治愈，1例無效，3 例因患者中斷治療而無法判斷；諾氟沙星組94 例治愈，4 例無效 。
4. 單用或與達普宋聯(lián)用作為抗麻風藥：1∶1～1∶10 BMP 與達普宋（DDS）聯(lián)用顯著增強了DDS 的抗麻風活性，DDS-BMP 制劑（分別為100及10mmol/ L）可完全抑制菌株的生長，甚至對耐 DDS 的分支桿菌M.lu fu也有作用。另有報道，對于麻風桿菌，BMP 和DDS單用MIC分別為7.1 mg/L和 28.5 mg/L，聯(lián)用時等量抗菌活性所需濃度分別為 0.71 mg/L和7.0 mg/L。
規(guī)格
片劑：100 mg、200 mg用法用量
口服： 成人，首次劑量400mg，1次/d，以后200mg/d。小兒，首次10mg/kg•d，以后5mg/ kg•d。不良反應
不良反應主要是胃腸道反應，如惡心、嘔吐、上腹部灼熱、腹痛、腹瀉、便秘、食欲不振等。其次為頭痛、眩暈、疲勞、皮疹、焦慮、失眠等。長期大劑量應用須注意血象變化。禁忌
血液病、嚴重肝腎疾病、對本品過敏者禁用。孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠早期、新生兒避免使用。聯(lián)合用藥
BMP與磺胺類藥物聯(lián)合用藥對革蘭氏陽性及陰性菌以及厭氧菌均有明顯的協(xié)同抗菌作用。該研究結(jié)果是BMP和TMP分別與SMM、恩諾沙星、強力霉素聯(lián)合，對禽大腸桿菌O78 的抑菌效果。除BMP +SMM 呈相加作用外，其它呈無關(guān)作用；對沙門氏菌C79～13 的抑菌效果則均呈協(xié)同作用，且TMP與三種抗菌藥物聯(lián)合均呈增強作用；僅 BMP與強力霉素聯(lián)合呈增強作用，說明 BMP和TMP一樣，與磺胺及其它抗菌藥聯(lián)合有協(xié)同抗菌作用，但對各種細菌的抑菌效應存有差異。 據(jù)報道：溴莫普林與磺胺藥物以 1∶4 配比濃度聯(lián)應用對大腸埃希氏桿菌、傷寒沙門氏菌、金黃色葡球菌等具明顯的協(xié)同抗菌作用，協(xié)同率達60%～100 %，聯(lián)合用藥后抗菌作用比單獨用藥增效數(shù)倍至數(shù)百倍。其中BMP+SMZ的抗菌作用最強，明顯優(yōu)于TMP +SMZ、BMP +SD 和TMP + SD 的抗菌作用。M BC試驗證明BMP與 SM Z聯(lián)合應用甚至可起到殺菌作用，以1.6 mg/l 的BMP 與 6.4 mg/l 的SMZ聯(lián)合在12 h可將接近107cfu /ml大腸埃希氏菌全部殺死，24h 可將約106cf u /ml 金黃色葡萄球菌全部殺死。主要參考資料
[1] 徐元貞 主編.新全實用藥物手冊.鄭州：河南科學技術(shù)出版社.2005.[2] 林木榮等. 新芐基嘧啶類抗菌藥溴莫普林. 中國新藥雜志.1998,7 (5):345-348.
[3] 楊佩硯等. 溴莫普林大鼠長期毒性研究.中國藥科大學學報.2022,33:217.
[4] 林木榮等. 溴莫普林的合成. 中國新藥雜志.2005,14(11):1318-1320.
[5] 徐林等. 溴莫普林的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2001, 32(10):437-439.
[6] 孫鐵民等. 二氫葉酸還原酶抑制劑溴莫普林的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2000, 31(4):147-148.
[7] 陸鳳翔,楊玉 主編.臨床實用藥物手冊.南京：江蘇科學技術(shù)出版社.2008.
[8] 吳聰明等. 溴莫普林對幾種動物病原菌的體外抗菌作用. 中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志. 2002,5:6-9.