356783-28-3
基本信息
法匹拉韋雜質(zhì)5
6-二氟-2-吡嗪甲腈
3,6-二氟吡嗪-2-腈
3,6-二氟-2-氰基吡嗪
3,6-二氟吡嗪-3-氰基
3,6-二氟-2-吡嗪甲腈
3,6-二氟吡嗪-2-甲腈
FAVIPIRAVIR雜質(zhì)9
favipravir intermediates
Favipiravir Intermediate 1
3,6-difluoropyrazine-2-carbonitrile
3,6-Difluoro-2-pyrazinecarbonitrile
2-Pyrazinecarbonitrile, 3,6-difluoro-
3,6-Difluoropyrazine-2-carbonitrile(N-2)
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
法匹拉韋是一種新型廣譜抗RNA病毒藥物,能夠選擇性抑制與病毒復(fù)制相關(guān)的RNA聚合酶,可被宿主細(xì)胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韋RTP;法匹拉韋RTP被病毒RNA聚合酶錯(cuò)誤識(shí)別,進(jìn)而插入到病毒RNA鏈中或與病毒RNA聚合酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而阻礙病毒RNA鏈的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。魔高一尺,道高一丈,法匹拉韋不愧為“病毒克星”。
試驗(yàn)證明,法匹拉韋能抑制埃博拉病毒、黃熱病、基孔肯雅病毒、諾如病毒和腸病毒,也能有效抑制耐藥(金剛烷胺、奧司他韋、扎納米韋)的流感病毒,因此被日本列入國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備藥物。
研究還表明,在體外的細(xì)胞試驗(yàn)中,法匹拉韋對(duì)流感病毒的IC50為341nM,對(duì)新冠病毒的EC50達(dá)到61.88μM,表明其具有非常強(qiáng)大的抗病毒能力。
3,6-二氟-2-氰基吡嗪是一種醫(yī)藥中間體,可用于制備法匹拉韋。法匹拉韋由日本富山化學(xué)有限公司研究開發(fā),2011年,在日本完成III期臨床試驗(yàn),2014年批準(zhǔn)上市,臨床上主要用于流感治療,它是RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑類的廣譜抗病毒藥物。研究表明,法匹拉韋在細(xì)胞內(nèi)酶的作用下形成法匹拉韋-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP),競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶,從而抑制病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄;同時(shí)也可以浸入到病毒基因,誘發(fā)突變發(fā)揮抗病毒作用。
法匹拉韋,是由日本富士膠卷富山化學(xué)研制(中國授權(quán)方“浙江海正藥業(yè)”),該藥物于2014年3月在日本批準(zhǔn)上市,用于甲型、乙型流感的抗病毒治療。研究表明除流感病毒外,該藥還對(duì)多種RNA病毒展現(xiàn)出良好的抗病毒作用,如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、狂犬病毒等。3,6-二氟-2-氰基吡嗪在化工醫(yī)藥合成過程中,主要作為生產(chǎn)法匹拉韋中間體。
1)1.4-二氧吡嗪酰胺的制備:控制溫度-5~5℃,將2-氰基吡嗪5.25g與冰乙酸29.95g、30%的雙氧水45.30g混合均勻,升溫至95℃,回流反應(yīng)22h,TLC顯示無原料后,40℃減壓旋蒸除去溶劑,加入15ml水,減壓旋蒸,重復(fù)數(shù)次除去冰乙酸后加入15ml水,加入熱的氯仿萃取(15ml*3),水層減壓旋干,90%甲醇重結(jié)晶,過濾,濾餅真空干燥得白色粉末狀1,4-二氧吡嗪酰胺4.45g,熔點(diǎn)大于300℃,收率57.43%。
2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪的制備:將1.4-二氧吡嗪酰胺6.20g加入到重蒸后的三氯氧磷24.53g中混合均勻,50℃攪拌50min中,升溫至70℃反應(yīng)1h,冷卻至室溫,再加入三乙胺4.86g,加畢升溫至96℃,回流反應(yīng)6h,TLC顯示反應(yīng)完完成后,減壓旋干,沖入10mL冰水,乙酸乙酯(15mL*3)萃取,合并有機(jī)相,飽和食鹽水洗滌2次,有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾,濾液減壓旋干,柱色譜純化分離后經(jīng)真空干燥得淡黃色固體3,6-二氯-2-氰基吡嗪3.14g,收率45.15%,熔點(diǎn)90-91℃。