2586-96-1
中文名稱
蓮心堿
英文名稱
Liensinine
CAS
2586-96-1
分子式
C37H42N2O6
分子量
610.74
MOL 文件
2586-96-1.mol
更新日期
2024/11/26 11:42:02
2586-96-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
蓮心堿蓮子心堿
蓮心堿對照品,
蓮心堿(標準品)
蓮子心提取物(蓮心堿)
LIENSININE 蓮心堿
英文別名
HiensinineLIENSININE
Liensinine USP/EP/BP
Liensinine perchlorafe
Phenol,4-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-
2-methyl-1-isoquinolinyl]methyl]-2-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-methoxy-2-methyl-7-isoquinolinyl]oxy]-
4-[[(1R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-1-yl]methyl]-2-[[(1R)-1-(4-hydroxybenzyl)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl]oxy]phenol
4-[[(1r)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-1-yl]methyl]-2-[[(1r)-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl]oxy]phenol
Phenol, 4-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-isoquinolinyl]methyl]-2-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-methoxy-2-methyl-7-isoquinolinyl]oxy]-
Liensinine 4-[[(1R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-1-yl]methyl]-2-[[(1R)-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl]oxy]phenol
所屬類別
生物化工：中草藥成分物理化學性質(zhì)
外觀性狀易溶于氯仿、甲醇和乙醇,不溶于乙醚和水。 來源于睡蓮科植物蓮(Nelumbo nucifera Gaevth.)成熟種子的胚芽。
熔點95-99 °C
沸點722.0±60.0 °C(Predicted)
密度1.218±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度可溶于丙酮（少許）、氯仿（少許）
酸度系數(shù)(pKa)9.28±0.45(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
常見問題列表
背景及概述
睡蓮科植物蓮Nelumbo nucifera Gaeertn是一種重要的中草藥，其葉能清暑 利濕、止血，其梗能寬中理氣等，其蓮成熟種子的綠色胚芽-蓮子心，具有清心理氣火、固精血之功效。蓮子心的藥效主要為降壓作用，《本草綱目》 記載其性味苦寒，有清心去熱之功效，因而被基本定位為一個作用于心血管系統(tǒng)尤其是抗心律失常的藥物而進行研究。據(jù)報道，蓮子心中主要含有蓮心堿（liensinine）、甲基蓮心堿（neferine）、異蓮心堿（isoliensinine）等生物堿及木犀草素、蘆丁等黃酮類化合物。在蓮子心中，含量較高的酚性生物堿-蓮心堿，是一種雙節(jié)基異喹啉單醚鍵 型生物堿，是一類在植物界分布局限、結(jié)構(gòu)類型多樣、生理活性廣泛的天然二聚生物堿，這類生物堿分子中的芐基碳處于氮原子的β位，易被氧化劑（如高錳酸鉀）氧化或在O2 存在、紫外燈照射下發(fā)生光氧化；在 H2O2作氧化劑時，氮原子會質(zhì)子化，產(chǎn)物一般是N-氧化物的混合物；此產(chǎn)物又可以在6 %的H2SO3或鋅粉作用下，還原為原生物堿；當金屬鈉/ 液氨作為還原劑時可使醚鍵斷裂發(fā)生還原裂解反應；在非質(zhì)子溶劑條件下，苯硫酚鈉可使生物堿的氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化原生物堿。由于這類生物堿分子中含有酚羥基，因此與酸酐、酰氯、羧酸等?；瘎┻€可以發(fā)生O-?；磻，F(xiàn)代研究表明蓮心堿具有降血壓、減慢心率，抑制心肌收縮力、抗心律失常等多種心血管活性；還能減輕脂質(zhì)過氧化損傷，對大鼠缺血再灌注心肌損傷起到保護作用，蓮心堿可減少脂質(zhì)過氧化物MDA的生成，增強血清SOD和GSH-Px活性，從而降低了自由基引起的一系列細胞損傷反應；還可有效的使腦缺血區(qū)局部ATP含量升高，降低乳酸含量，顯著改善腦缺血組織能量代謝狀況，從而改善腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能障礙，縮小腦梗塞范圍。
藥理作用
抗心律失常蓮心堿5mg/ kg，iv，可顯著對抗烏頭堿誘發(fā)的大鼠及哇巴因誘發(fā)的豚鼠心律失常；也能預防腎上腺素所致的豚鼠室顫的發(fā)生，還能對抗心肌缺血復灌所致的大鼠心律失常；蓮心堿85mg /kg，iv，能使家兔心率減慢，P-R間期延長；蓮心堿30μmol/L 能延長離體豚鼠左心房功能性不應期。蓮心堿減慢心率，使心室舒張期延長，有利于血液從心外膜區(qū)向內(nèi)膜區(qū)灌注，改善缺血缺氧；抑制心肌收縮，降低后負荷，從而降低了心肌耗氧量，有利于抗心律失常作用發(fā)揮。蓮心堿對心肌慢反應動作電位及慢內(nèi)向電流有影響，10～100μmol/L可濃度依賴性降低離體兔竇房結(jié)（SAN）起搏細胞慢反應動作電位幅度（APA）及零相最大上升速率（Vmax），延長竇性周長（SCL），同濃度下，其作用強于奎尼?。贿€可明顯拮抗Bay k8644 ，增大SAN起搏細胞及高K+誘發(fā)的豚鼠乳頭肌慢反應動作電位的APA和 Vmax作用，蓮心堿1～100μmol/L可濃度依賴性抑制犬浦肯野氏纖維慢向內(nèi)流；還可對抗乙酰膽堿縮短動作電位時程的作用，這些都提示蓮心堿對Na+、K+、Ca2+的跨膜轉(zhuǎn)運均有抑制作用。用膜片鉗全記錄方法研究發(fā)現(xiàn)，蓮心堿具有濃度依賴性阻滯豚鼠心室肌細胞L 型鈣通道電流的作用，此作用可能是蓮心堿抗多種實驗性心律失常的重要機理之一。
降壓
蓮心堿有短暫降壓作用。給貓靜注蓮心堿10mg/ kg，血壓立即下降至原水平 40 %，同時心電圖顯示心動過速，但10min～20min即恢復；十二指腸內(nèi)給藥 100mg/kg后約20min，血壓開始下降，觀察2h，其血壓下降至原水平的30 %，心率減慢。蓮心堿的降壓效應和有效作用時間具有劑量依賴性，與相同劑量的甲基蓮心堿（蓮子心中提取出的另一種生物堿）降壓效應基本相同，但有效作用時間較甲基蓮心堿短。實驗顯示，蓮心堿對舒張壓的作用大于收縮壓，提示該藥的主要作用部位在外周血管，而非中樞作用。
抑制平滑肌收縮
蓮心堿對去氧腎上腺素（P E）、5-羥色胺（5-HT）、組胺（His）引起的兔主動脈環(huán)收縮有不同程度抑制作用，且對PE引起的收縮，其抑制作用更為明顯；對高K+去極化引起的收縮抑制作用不明顯，提示該藥對電壓依賴性鈣通道影響較小。蓮心堿還能抑制PE所致兔尿道平滑肌的收縮，在離體兔主動脈環(huán)和大鼠肛尾肌上， 能使 α1受體激動劑甲氧胺和 PE量-效曲平行右移，最大反應不變， 測得 PA2 值分別為6.8 和6.6，表明蓮心堿對α1 受體具有較高選擇性，并呈競爭性拮抗；還明顯抑制去甲腎上腺素（NE）所致的內(nèi)鈣釋放，而對NE所致的外鈣內(nèi)流影響較小，具有抑制細胞內(nèi)鈣釋放的作用。
提取分離
蓮心堿的提取方法有離子交換樹脂法、膜分離法、水提取法、甲（乙）醇溶劑冷浸法及甲醇溶劑回流法，主要的常用方法是甲醇溶劑冷浸法。1. 甲醇溶劑冷浸法：將干燥的蓮子心碾成粗粉，加適量甲醇浸泡，回收甲醇，殘留液用3% 鹽酸調(diào) pH 2～3，過濾，濾液以乙醚脫脂，濃氨水調(diào) pH9 以上，乙醚萃取，自醚層得非水溶性總堿；溶于適量氯仿，過濾，濾液用3 %氫氧化鈉提取酚性成分，分離堿水層，用氯化銨飽和液調(diào)pH 9以上，再用乙醚萃取，回收乙醚得酚性總堿；取酚性總堿適量上硅膠柱配合薄層層析（以標準品作對照） 檢查，合并同類成分，減壓濃縮后，用5 %鹽酸提取，分離水層，用濃氨水調(diào) pH 9 至有大量絮狀沉淀析出，乙醚萃取，水洗乙醚至中性，減壓回收乙醚，真空干燥得白色松散無定形粉末即為蓮心堿。
2. 水提取法：包括水提回流法、水提醇沉法及半仿生提取法、半仿生提取醇沉法、酸液滲漉提取法。
1）水提回流法：采用常壓加熱回流的方法結(jié)合乙醚萃取得到連心總堿的干浸膏重水提法是一種成本低廉、操作簡便的提取方法，但蓮心堿在水中的溶解度較低，直接采用純水提取蓮心堿，用水量大，提取效率低，浸膏收率不甚理想，工藝如下：
2）水提醇沉法：該法是在水提回流法的基礎上 , 加入計算量乙醇，使水提溶液中乙醇濃度達 60 %。靜置 24h，以濾紙過濾，濾液回收乙醇至盡，定容、 得浸膏。
3）半仿生提取法：操作也與水提回流法相似，僅改用 pH 值分別為5.0、6.0、8.0 的水進行第1、2、3 次提取，依法制得半仿生提取液，制得浸膏。優(yōu)于水提法、水提醇沉法及半仿生醇沉法。
4）半仿生提取醇沉法：是在半仿生提取法的基礎上，加人計算量乙醇，使乙醇濃度達60 %。靜置24h，以濾紙過濾，濾液回收乙醇至盡，定容，最后得到浸膏。
5）酸液滲漉提取法：滲漉法是將藥材粉在滲漉器中，浸漬膨脹 24～48 h，然后不斷添加新溶劑，自上而下使其滲透過藥材后從滲漉器下部流出并收集浸出液的一種浸出方法。
3. 離子交換樹脂法
采用強酸型陽離子交換樹脂對蓮心總堿進行交換吸附。在上柱之前，用 2‰ HCl 溶液滲濾、酸化蓮子心粉，使生物堿分子帶上正電荷；然后上柱使生物堿鹽的陽離子與樹脂上的氫離子交換而與其他成分和雜質(zhì)分離；最后，用10%氨水堿化得到游離態(tài)生物堿，晾干樹脂后利用乙醚回流洗脫，最終得率為1.1%，效果較為理想。
4. 膜分離法
膜分離過程包括微濾、超濾、納濾、反滲透等。因蓮心堿與葉綠素的相對分子質(zhì)量接近，故直接用膜進行二者分離效果差。利用蓮心堿與酸反應生成的鹽溶于水， 而葉綠素是一種脂，根據(jù)其不溶于水的性質(zhì)，先進行醇提液中葉綠素的分離預處理，而后對比3 種不同材質(zhì)的微濾膜和一種超濾膜，通過濾料液時的穩(wěn)定滲透通量、蓮心堿回收率和葉綠素截留率的比較，最后選擇改良聚醚砜微濾膜分離蓮心堿。在此基礎上采用十字流微濾法對聚醚砜膜分離蓮心堿的膜技術(shù)進行了改良，并提供了降低膜污染的依據(jù)和提高膜過濾速率的措施。
含量測定
1. TLCS法1）色譜條件：硅膠G-CMCNa板;氯仿-二乙胺（9：1）為展開劑；365nm紫外光燈下檢視。
2）對照品溶液的配制：精密稱取蓮心堿，加甲醇制成1.23mg/ml的溶液，作為對照品溶液。
3）樣品溶液的制備：取蓮子心粗粉5g，精密稱定，用甲醇100ml分次冷浸24、12、12h，濾入100ml量瓶中并加甲醇稀釋至刻度，作為樣品溶液。
4）測定：準確量取樣品溶液6μl，對照品溶液2μl、6μl，分別交叉點樣于同一薄層板上，展開，取出，晾干，定位。按薄層掃描法掃描，λS=223nm，λR=300nm;反射法鋸齒掃描；SX=3；靈敏度×5。
5）測定結(jié)果：蓮子芯中蓮心堿含量為0.939%（冷浸法）、0.853%（回流法）。
2. HPLC法
1）色譜條件：色譜柱Ultrasphere Si 4.6mm×250mm；流動相：二氯甲烷-異丙醇-二乙胺(70：30：0.2)；流速：1ml/min；檢測波長：282nm。
2）對照品溶液的配制：精密稱取干燥至恒重的蓮心堿、異蓮心堿、甲基蓮心堿各適量，分別加甲醇制成每毫升中分別含0.1mg、0.01mg及0.04mg的溶液，作為對照品溶液。
3）樣品溶液的制備 精密稱取研細后的蓮子心1.0g，置100ml量瓶中，加甲醇冷浸12h后超聲波提取45min，放置后取上清液5ml，用流動相稀釋至10ml，搖勻，作為樣品溶液。
4）測定 準確吸取樣品溶液及對照品溶液各20μl，進樣，計算含量。
5）色譜圖
A.標準品；B.樣品；I.蓮心堿；II.異蓮心堿；III.甲基蓮心堿
6）測定結(jié)果
藥代動力學
主要藥動學參數(shù)為 T1/2α=8.303min，表明藥物自中央室向周邊室分布較快；T1/2β=129.961min，說明藥物排泄或代謝較快；中央室表觀分布容積Vc=2.768L/ kg，占總表觀分布容積Vss的37.16 %，說明藥物分布較廣，可能與該藥脂溶性強，易進入組織細胞內(nèi)有關(guān)；Cl =0.0452ml/min，AUC=132.671μg/(min•ml )。穩(wěn)定性
用經(jīng)典恒溫加速實驗法對蓮心堿注射液穩(wěn)定性進行研究，結(jié)果表明，其分解反應符合一級反應，其活化能為75030J /mol，T25℃0.9僅為3mo，T10℃0.9為15mo，說明本品穩(wěn)定性較差，應避光保存。主要參考資料
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