1889279-16-6
1889279-16-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
A-485
A485
A 485
(1R)-N-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-5-[[(methylamino)carbonyl]amino]-2',4'-dioxo-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl]spiro[1H-indene-1,5'-oxazolidine]-3'-acetamide
Spiro[1H-indene-1,5'-oxazolidine]-3'-acetamide, N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-5-[[(methylamino)carbonyl]amino]-2',4'-dioxo-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl]-, (1R)-
物理化學(xué)性質(zhì)
DMF:10.0(Max Conc. mg/mL);18.64(Max Conc. mM)
Ethanol:57.88(Max Conc. mg/mL);107.89(Max Conc. mM)
Ethanol:PBS (pH 7.2) (1:3):0.25(Max Conc. mg/mL);0.47(Max Conc. mM)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
| Target | Value |
|
p300 HAT
() | 0.06 μM |
A-485是乙酰輔酶A競(jìng)爭(zhēng)性的p300/CBP催化抑制劑。A-485可選擇抑制譜系特異性腫瘤細(xì)胞的增殖，包括幾種血液惡性腫瘤、雄激素受體陽(yáng)性的前列腺癌。在雄激素敏感性和處于去勢(shì)難治性階段的前列腺癌中，A-485抑制雄激素受體的轉(zhuǎn)錄程序。A-485抑制p300-BHC(bromodomain-HAT-C/H3，IC50=9.8 nM)以及CBP-BHC(IC50 = 2.6 nM)的活性。A-485在濃度為10 μM時(shí)，對(duì)PCAF, HAT1, MYST3, MYST4, TIP60和GCN5L2沒(méi)有抑制作用，對(duì)p300/CBP比對(duì)其他BET溴區(qū)蛋白更具有選擇性，是對(duì)非表觀遺傳標(biāo)點(diǎn)的150倍以上。在10 μM時(shí)，A-485僅與多巴胺和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體有大量結(jié)合（>90%），對(duì)Plk3具有中等抑制作用（IC50=2.7 μM）。但由于A-485在腦部沒(méi)有顯著的暴露量，所以在體內(nèi)它不可能調(diào)節(jié)這些轉(zhuǎn)運(yùn)體。在細(xì)胞中，A-485對(duì)p300/CBP比對(duì)其他HATs和甲基轉(zhuǎn)移酶更有選擇性，它僅抑制H3K27Ac和H3K18Ac。在體外，A-485主要經(jīng)由CYP3A4進(jìn)行代謝。A-485對(duì)CYP2C8和CYP2C9具有中等抑制作用，IC50分別為0.99 μM和1.65 μM，它對(duì)hERG沒(méi)有活性（IC50>30 μM）。
A-485在體內(nèi)具有良好的ADME（吸收, 分布, 代謝, 排泄）特性以及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在去勢(shì)抗性異種移植模型中，A-485抑制腫瘤生長(zhǎng)。對(duì)攜有LuCaP-77 CR腫瘤的小鼠進(jìn)行A-485給藥處理，A-485可誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)c-Myc蛋白水平的減少和一定程度的體重減少。