182133-25-1
182133-25-1 結構式
常見問題列表
背景及概述
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）對雌激素受體（ER）具高親和性，可產(chǎn)生組織選擇性激動或拮抗作用，其模擬雌激素對骨組織和血清脂質的作用，但并不拮抗雌激素對乳腺和子宮的刺激作用，因此可用于治療雌激素依賴性疾病，如骨質疏松癥、乳腺癌及一些婦科疾病。目前研究的SERMs主要4類：三苯乙烯類（如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬和艾多昔芬）、苯并噻吩類（如雷洛昔芬）、萘類（如萘福昔定）和苯并吡喃類（如奧美昔芬）。其中雷洛昔芬是最常用藥物，通過激活或阻斷組織雌激素受體而發(fā)揮組織特異的雌激素樣作用。雷洛昔芬主要作用于骨組織和脂代謝，而對子宮內(nèi)膜和乳腺組織無刺激效應，因而不增加子宮內(nèi)膜和乳腺癌發(fā)病風險，臨床前期資料顯示它甚至有預防乳癌作用。雷洛昔芬增加HDL2（最具心臟保護作用的HDL成分）的同時，尚降低甘油三酯水平，這是它優(yōu)于傳統(tǒng)HRT的又一個特點。但雷洛昔芬不能治療血管舒縮癥狀及泌尿生殖道萎縮，因而不是治療早期絕經(jīng)癥狀的理想藥物。雷洛昔芬還可能增加血栓發(fā)生風險。阿佐昔芬（arzoxifene，LY353381）是美國禮來公司繼雷洛昔芬之后開發(fā)的第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，對乳腺卵巢和子宮內(nèi)膜的雌激素受體具有強拮抗活性；也可以使正?；虻凸橇康慕^經(jīng)后女性的腰椎和全髖骨礦物質密度增加，主要用于防治骨質疏松癥和預防乳腺癌。研究顯示，本品可致正?；虻凸橇康慕^經(jīng)后婦女其腰椎和全髖骨礦物質密度（BMD）增加，在20 mg/d-劑量下可致受試者體內(nèi)骨轉換的生化標志物水平降低。
作用機制研究
ER 結合實驗顯示，阿佐昔芬的相對結合親和力為0.5，17β-炔雌二醇則為 1.0。而體內(nèi)外實驗均表明，阿佐昔芬的ER結合活性比雷洛西芬更強。體外實驗顯示，阿昔佐芬對雌激素刺激的人MCF -7 乳腺癌細胞增殖的抑制作用與雷洛昔芬相當（I C50 = 0.30nmol•L-1和0.37 nmol•L-1）。一項 neu 基因介導大鼠乳腺癌發(fā)生模型實驗評價了本品的化學預防作用，雌性大鼠在被輸注neu基因逆轉錄病毒載體（造模）后第 2 天，分別經(jīng)本品（20 mg•d-1）或他莫昔芬（2mg•d-1）治療或卵巢切除，并于造模后第 13 周檢測腫瘤的發(fā)生。結果，未接受治療和未切除卵巢的對照大鼠平均每只體內(nèi)發(fā)現(xiàn) 13.9 個腫瘤灶，而分別接受本品或他莫昔芬治療及卵巢切除的大鼠平均每只體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有3.5、8.4及4.5個；本品組大鼠的體重無明顯變化，表明本品毒性很低。
藥理作用
絕經(jīng)女性中常見的體重增加、子宮肥大、膽固醇升高、骨質丟失等癥狀都是雌激素水平下降的表現(xiàn) 。大鼠模型實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)口給予阿佐昔芬，可有效抑制卵巢切除所致體重增加、膽固醇升高及骨質丟失，其ED50分別為1、20～30 及10 μg/kg/d；經(jīng)口給予本品30μg/k /d也可防止17α-炔雌二醇所致的子宮肥大，因此本品對子宮的刺激作用較其他大多數(shù) SERM s 更小；與雷洛西芬相比，本品的 SERM活性強 30～100 倍，而對子宮的雌激素拮抗作用相當或更低；與雷洛昔芬一樣，本品具雌激素樣抗骨吸收作用，可與17α-炔雌二醇等效地抑制卵巢切除大鼠絕經(jīng)后骨質疏松癥模型的骨吸收，但對新骨生成的抑制作用較弱；本品抑制卵巢切除大鼠骨質丟失的ED 50為10μg/kg/d（po），與甲狀旁腺激素P TH單用或和雌激素或雷洛芬聯(lián)用相比，本品與PTH 聯(lián)用可更快速地致動物模型骨量增加，且在停用 PTH后，本品仍可抑制骨質的快速丟失；通過飲食給予本品 20或 60μg/kg，可致亞硝基甲脲誘導的乳腺癌模型大鼠的癌癥發(fā)生率降至 8%，而對照組為 88%，即使給藥劑量低至0.6 mg•kg-2，仍可達到類似他莫昔芬的顯著防癌功效；本品對卵巢切除大鼠的子宮內(nèi)膜或子宮無刺激作用，說明其對子宮無毒性作用。異種移植瘤裸鼠模型實驗顯示，在相同劑量下，本品可較他莫昔芬雷洛西芬、屈洛昔芬和吲哚昔芬更有效地抑制人乳腺癌的發(fā)展。
合成路線
以4-溴苯乙酮（2）為起始原料，經(jīng)溴化與9縮合分子內(nèi)環(huán)合得6-甲氧基-2-( 4-溴苯基) 苯并［b］噻吩（5）；5經(jīng)溴化氧化反應后，與4-［2-( 1-哌啶基) 乙氧基］苯酚（10）縮合制得關鍵中間體3-{4-［2-( 1-哌啶基) 乙氧基］苯氧基}-6-甲氧基-2-( 4-溴苯基) 苯并［b］噻吩亞砜（7）；7再經(jīng)還原脫甲基甲氧基化反應合成了1，總收率24.3%，其結構經(jīng)1HNMR和EI-MS確證，具體反應過程如下：
藥代動力學
對雌性短尾猴經(jīng)口給予阿佐芬，吸收良好，血藥濃度在 3 小時后達峰值，本品及其主要代謝產(chǎn)物 LY-335563 主要經(jīng)糞便排泄，其尿液中排泄量小于 2%， 本品在大鼠體內(nèi)的藥動學與之相似。一項在 24 名絕經(jīng)后婦女中進行的隨機、安慰劑、雙盲、交叉臨床試驗中，本品經(jīng)多劑量（5、10、25 或 100 mg/d，po）給藥后，表現(xiàn)出線性藥動學特征，其29天的治療顯示出良好的安全性及耐受性，本品及其活性代謝產(chǎn)物 LY-335563的血漿濃度相對穩(wěn)定；25和100 mg/d劑量組的穩(wěn)態(tài)AUC 值分別為83.6 和285μg/h/L，t1/2值分別為48.37 和47. 60 h。一項在 11名健康的絕經(jīng)后女性中進行的開標記臨床試驗評價了多劑量奎尼丁（82.5 mg，bid，持續(xù)7天）或單劑量地昔帕明（75mg）對單劑量本品（100mg）藥動學的影響，結果顯示，盡管奎尼丁是 CYP 2D6 抑制劑，但并不影響本品的藥動學，而地昔帕明雖也不明顯影響本品的藥動學，但二藥聯(lián)用導致地昔帕明的Cmax及AUC 分別降低14%及27 %，不過并未降低地昔帕明的消除率。適應癥
用于防治骨質疏松癥和預防乳腺癌。臨床研究
早期的臨床研究表明，阿佐昔芬可致受試者體內(nèi)睪酮、去氫表雄酮（DHEA）、卵泡刺激素（FSH）、胰島素樣生長因子- 1（IGF- 1）和其主要結合蛋白IGFBP-3 以及骨鈣素水平明顯降低，提示其可降低乳腺癌標志物水平和抑制骨轉換。Lilly 公司近公布了計劃中的3項本品關鍵性Ⅲ期臨床試驗中的2 項試驗結果。第1 項名為FOUNDATIONS 的雙盲試驗為期2 年，受試者為331 名具正常或低骨量的絕經(jīng)后婦女，年齡為45～60 歲，子宮無損，且無脊椎骨折的病史，隨機分別接受本品20mg/d或安慰劑治療，同時使用元素鈣（500 mg/d），試驗的主要終點考察指標是受試者腰椎及全髖BMD 的變化及子宮內(nèi)膜安全性（采用 子宮內(nèi)膜組織學方法檢測，某些SERMs，如他莫昔芬，會增加患子宮內(nèi)膜癌的危險）。結果2 年后，本品組受試者腰椎和全髖BMD 分別較安慰劑組增加了2.9% 和2.2 %（P﹤0. 001）；本品組受試者體內(nèi)骨吸收生化標志物I型膠原交聯(lián)羧基末端肽和骨形成生化標志物血清 I 型膠原氨基端前肽水平分別較安慰劑 組顯著降低（-30% 及- 3.8%，- 38.8% 及- 10.3%，P 值均小于0.001）；對于由子宮內(nèi)膜活檢所測宮內(nèi)膜增生和癌癥發(fā)生率以及由陰道 B 超所測子宮內(nèi)膜厚度，兩組間均無顯著差異；本品組和安慰劑組受試者的陰道真菌感染發(fā)生率分別為 4%和0% （P = 0.02），而兩組間不良反應發(fā)生率無顯著差異。
第2名NEXT 的雙盲試驗顯示，本品可較該公司的SERM 老產(chǎn)品雷洛昔芬（Evista）更有效地增加患骨質疏松癥的絕經(jīng)后婦女BMD，并降低其骨轉換標志物水平。這項Ⅲ期臨床試驗為期1 年，320名受試者平均年齡 63 歲，腰椎T 評分為- 2.9，隨機接受本品20 mg/d或雷洛昔芬 60 mg/d治療，同時使用維生素 D 和鈣補劑，試驗的主要終點指標為腰椎 BMD，次級指標包括股骨頸和全髖BMD、血清骨轉換標志物水平、乳房X光造影檢查乳腺密度及安全性。結果6個月后，本品組受試者腰椎股骨頸 BMD 顯著提高；試驗結束時，本品組受試者腰椎、全髖和股骨頸的BMD增加百分率均明顯高于雷洛昔芬組（2.8%及 1.7%，1.5% 及 0.5%，1.5%及0.8%，P 值均小于0.05）；此外，本品可較雷洛昔芬更顯著地抑制骨轉換（P﹤0.05）；本品組熱潮紅發(fā)生率顯著低于雷洛昔芬組 （7.0% 及16.7%，P =0.009）；對于作為乳腺癌風險指標的乳腺密度百分率變化， 兩組無差異。
第3項名為GENERATIONS的試驗正在進行中，旨在評價品對絕經(jīng)后婦女脊椎骨折和侵襲性乳腺癌的預防作用。
主要參考資料
[1] 趙焱磊等. 雌激素受體調(diào)節(jié)劑阿佐昔芬.藥學進展.2009 ,33(10)-478.[2] 劉愛霞等.阿佐昔芬的合成. 合成化學. 2011,19(6):802～805.
[3] 劉新民 主編.內(nèi)科學•第二卷.北京：軍事醫(yī)學科學出版社.2009.第519頁.