1799711-21-9
中文名稱
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-6-基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)乙酰胺
英文名稱
dBET1
CAS
1799711-21-9
分子式
C38H37ClN8O7S
分子量
785.27
MOL 文件
1799711-21-9.mol
更新日期
2024/07/29 19:53:49
1799711-21-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
化合物DBET1(6S)-4-(4-氯苯基)-N-[4-[[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]氧基]乙酰基]氨基]丁基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-6-乙酰胺
英文別名
dBET1CS-2706
DBET1
DBET-1
DBET 1
6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-N-[4-[[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]oxy]acetyl]amino]butyl]-2,3,9-trimethyl-, (6S)-
物理化學(xué)性質(zhì)
熔點186 - 187°C
密度1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件Hygroscopic, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)10.68±0.40(Predicted)
形態(tài)固體
顏色淡黃色
穩(wěn)定性吸濕性
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
一種基于CRBN的BET降解劑，對BRD4的IC50為20 nM，具有高選擇性。在7429種檢測蛋白中，只有腫瘤蛋白MYC、PIM1和BRD2、BRD3、BRD4的表達經(jīng)dBET1處理后顯著下降。常見問題列表
生物活性
dBET1是一種基于CRBN的BET降解劑，對BRD4的IC50為20 nM，具有高選擇性。在7429種檢測蛋白中，只有腫瘤蛋白MYC、PIM1和BRD2、BRD3、BRD4的表達經(jīng)dBET1處理后顯著下降。靶點
| Target | Value |
|
BRD4
() | 20 nM |
體外研究
dBET1的處理可下調(diào)MYC和PIM1的表達，不影響B(tài)RD4和BRD3的轉(zhuǎn)錄。BRD2的轉(zhuǎn)錄和其基因產(chǎn)物的蛋白穩(wěn)定性受到dBET1的影響。處理24小時，dBET1可有效地抑制MV4;11細胞增殖，IC50=0.14 μM。將原發(fā)性白血病患者細胞暴露于dBET1，可引起劑量比例的BRD4耗竭、引起凋亡。在LPS刺激的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，dBET1介導(dǎo)的BET蛋白的靶向降解抑制了促炎反應(yīng)。即，dBET1引起的BRD2和BRD4耗竭與LPS誘導(dǎo)的COX-2、iNOS蛋白水平顯著下降、促炎性基因Nos2, Il-1β, Il-6, Tnfα, Ccl2, Ptgs2, Mmp9轉(zhuǎn)錄水平降低相關(guān)。
體內(nèi)研究
在接種了人源MV4;11白血病細胞的小鼠模型中， dBET1的給藥減弱腫瘤惡化、減輕腫瘤重量。腹腔注射50 mg/kg dBET1，檢測其藥代動力學(xué)屬性：50 mg/kg劑量可保證藥物暴露量，Cmax = 392 nM, Tmax=0.5 hr, terminal t 1/2 =6.69 hr, AUC last =2109 hr*ng/ml, AUC INF =295 hr*ng/ml。對小鼠處理兩周dBET1，耐受性良好，體重沒有明顯變化，白細胞數(shù)量、紅細胞比容或血小板數(shù)量都沒有顯著變化。